ACLF患者に対するUC-MSC輸血の安全性

急性慢性肝不全 (急性慢性肝不全、ACLF) は、肝硬変または非肝硬変に基づいて発生する特殊なタイプの急速な肝機能の低下であり、連続した多臓器不全および高肝硬変を特徴とします。短期 (28 日) の死亡率 (15%)。 ACLF は、2002 年に Jalan R と Williams R. によって最初に提案されました。 これは、入院後の短期間の死亡率が高いことを特徴とする、新たに発見されたタイプの重篤な肝疾患です [1]。 現時点では、ACLF の病態生理学的メカニズムは明確ではなく、ヨーロッパおよびアジア太平洋におけるその定義は依然として議論の余地があります。 しかし、ACLF の 3 つの重要な特徴は、重度の全身性炎症反応が原因と密接に関連していることが多く、単一または多臓器不全を伴うことです。 過去 10 年間で、ACLF の有病率は増加しています。 疾患の急速な進行と、死亡率と臓器不全との密接な関係により、肝移植以外に ACLF 患者の生存率を改善する効果的な方法はありません。 最新の文献調査によると、28 日および 90 日の死亡率は 27.8 ～ 37.6% と高いことが示されています。 および40-、それぞれ。 51.2%[2]。

2013 年、欧州慢性急性肝不全研究協会（EASL-CLIF）は、ヨーロッパ 8 カ国の 29 の肝疾患治療センターで前向き多施設 EASL-CLIF 慢性急性肝不全（CANONIC）研究を実施し、慢性肝不全を提案しました。障害逐次臓器不全評価（CLIF-SOFA）スコアは、アルコール性および B 型肝炎ウイルス（HBV）関連の ACLF の臨床診断基準として使用されます。 CLIF-SOFA スコアによると、ACLF 患者の 90 日死亡率は 51% と高く、非 ACLF 患者の 90 日死亡率は 10% です [3]。 ヨーロッパのCANONICの研究では、全身性炎症が多臓器不全の主な原動力であることも示されています。これは、西部肝硬変のACLF患者の典型的な病因です[4]。 もう一つは、現在のアジアの ACLF 診断基準は、2009 年にコンセンサスに達したアジア太平洋肝疾患学会 (APASL) 基準であり、2014 年にガイドラインが改善されましたが、まだ多施設に欠けています。 、サポートする前向きな証拠に基づく医学的証拠。 2016 年には、このプロジェクトの担当者が率いる東洋 ACLF 前向き多施設観察コホートが中国で設立されました。これには 3970 人の ACLF ハイリスク患者が含まれ、東洋 ACLF 患者の自然経過と死亡率のギャップを埋めました。そして死亡率の 90 日間東洋 ACLF 診断基準を確立した [5]。 このプロジェクトの担当者は、東洋型 HBV の有病率が高い地域での ACLF 患者の病態生理メカニズムも調査しました。 この研究は、HBV関連の肝硬変を有するACLF患者において、亜大規模な肝壊死が重要な組織学的特徴であることを示しました。 実質肝細胞によって引き起こされる多臓器不全の全身性炎症反応は、西洋アルコール性 ACLF と同様のメカニズムを持っています [6]。 ACLF タイプの原因は東洋と西洋で同じではありませんが、東洋と西洋のコホートは ACLF の短期的な高い死亡率を確認しています。 全身性炎症、亜大壊死、および無菌性炎症はすべて、ACLF 患者の多臓器不全および最終的な死亡につながる重要な理由である可能性があります。

ACLF の短期死亡率が高く、肝臓移植のための限られた肝臓源があるため、ACLF の新しい治療法を模索することは、臨床研究が直面している主要な問題です。 間葉系幹細胞は、その強力な自己複製能、低い免疫原性、非腫瘍原性、および強力な免疫調節能力により、再生医療への応用が期待されています[7]。 動物モデルの間葉系幹細胞は、肝細胞の再生を促進し、炎症に抵抗し、局所の微小環境を調節し、抗線維症を引き起こすことが、これまでの多くの文献で確認されています [8-10]。 その中でも、臍帯間葉系幹細胞（UC-MSC）は、医療廃棄物である臍帯から容易に採取でき、侵襲性がなく、in vitro での増殖能が高いことから研究者の注目を集めています[11]。 末期肝疾患の治療における UC-MSC の考えられるメカニズムは、肝臓を修復できることです。 現在、以下の意見があります。 ①細胞の再生。 肝不全の場合、MSC は肝細胞に分化し、別の治療効果を発揮します。 多数の研究により、MSC は in vitro でのさまざまな誘導因子および培養系で機能的な肝細胞に分化し、グリコーゲンおよび尿素合成を保存できることが示されています。 関数; ②免疫調節。 研究によると、MSC は体内でさまざまなサイトカインを分泌することによって免疫細胞を調節し、免疫調節効果を発揮することが示されています。 ③抗線維症。 MSC は、肝星状細胞のアポトーシスを誘導したり、その活性化を阻害したり、顆粒球コロニー刺激因子やマトリックス メタロペプチダーゼ 9（MMP-9）などの抗線維化物質を分泌して、細胞外マトリックスの沈着を減少させたり、肝線維症の形成を阻害したりできます。

中山大学附属第三病院が前期に発表した単施設臨床試験の結果によると、MSCの静脈内注入後6時間72週で重篤な副作用はありませんでした。 投与量は (1-6)*10^7 細胞/回で 4 回で、低投与量と高投与量の両方の治療の安全性と有効性が確認されました。 北京 302 病院の別の公開臨床試験では、重度の ACLF 患者を除外して、間葉系幹細胞を 5*10^5 細胞/kg の用量で使用しました (患者の体重 60kg に基づくと、用量は 3*10^7 細胞/回でした)。重度の感染症やその他の深刻な合併症を伴います。 さらに、以前の薬物動態試験では、動物における間葉系幹細胞の半減期は 3 日であることが示されました。

したがって、この研究では、ACLF の治療における臍帯由来間葉系幹細胞の安全性を確認し、ACLF の治療における UC-MSC の安全性に関するより強力な臨床的証拠を提供するために、単一施設のオープン臨床試験を実施する予定です。 .