Sikkerhed ved UC-MSC-transfusion til ACLF-patienter

Akut-på-kronisk leversvigt (akut-på-kronisk leversvigt, ACLF) er en særlig type hurtig forringelse af leverfunktionen, der opstår på basis af skrumpelever eller ikke-cirrhose, som er karakteriseret ved sekventiel multipel organsvigt og høj kortvarig (28 dage) dødelighed (15%). ACLF blev først foreslået af Jalan R og Williams R. i 2002. Det er en nyopdaget type kritisk syg leversygdom karakteriseret ved høj korttidsdødelighed efter indlæggelse [1]. På nuværende tidspunkt er den patofysiologiske mekanisme af ACLF ikke klar, og dens definition i Europa og Asien-Stillehavet er stadig kontroversiel. Imidlertid er svær systemisk inflammatorisk respons ofte tæt relateret til årsagen, ledsaget af enkelt eller multipel organsvigt er tre vigtige karakteristika ved ACLF. I de seneste ti år er forekomsten af ​​ACLF steget. På grund af sygdommens hurtige fremskridt og det tætte forhold mellem dødelighed og organsvigt er der ingen effektiv metode til at forbedre overlevelsesraten for ACLF-patienter undtagen levertransplantation. Den seneste litteraturgennemgang viser, at 28-dages og 90-dages dødelighed er så høj som 27,8-37,6 % og 40-. 51,2 %[2].

I 2013 gennemførte European Association for the Study of Chronic Acute Liver Failure (EASL-CLIF) en prospektiv multicenter EASL-CLIF Chronic Acute Liver Failure (CANONIC) undersøgelse i 29 behandlingscentre for leversygdomme i otte europæiske lande og foreslog kronisk lever svigt-sekventiel organsvigt vurdering (CLIF-SOFA) score bruges som de kliniske diagnostiske kriterier for alkoholisk og hepatitis B virus (HBV) relateret ACLF. Ifølge CLIF-SOFA-scoren er 90-dages dødeligheden for ACLF-patienter så høj som 51%, mens den for ikke-ACLF-patienter er 10% [3]. Det europæiske CANONIC-studie viser også, at systemisk inflammation er den vigtigste drivkraft for multipel organsvigt, som er en typisk patogenese hos ACLF-patienter med vestlig levercirrhose [4]. For en anden er de nuværende asiatiske ACLF-diagnostiske kriterier Asia Pacific Association for the Study of Liver Diseases (APASL) kriterier, som nåede til enighed i 2009, og retningslinjerne blev forbedret i 2014, men der er stadig mangel på multicenter , prospektiv evidensbaseret medicinsk dokumentation til støtte. I 2016, ledet af den ansvarlige for dette projekt, blev der etableret en orientalsk ACLF prospektiv multicenter-observationskohorte i Kina, som omfattede 3970 ACLF-højrisikopatienter, som udfyldte hullet i det naturlige forløb og dødeligheden af ​​orientalske ACLF-patienter, og etablerede et 90-dages orientalsk ACLF-diagnosekriterie for dødelighed [5]. Den person, der er ansvarlig for dette projekt, udforskede også den patofysiologiske mekanisme for ACLF-patienter i områder med høj forekomst af orientalsk HBV. Undersøgelsen viste, at submassiv levernekrose er et vigtigt histologisk træk hos ACLF-patienter med HBV-relateret cirrose. Det systemiske inflammatoriske respons af multipel organsvigt forårsaget af parenkymale leverceller har en lignende mekanisme som den vestlige alkoholiske ACLF [6]. Selvom årsagerne til ACLF-typen ikke er de samme i øst og vest, har kohorterne fra øst og vest bekræftet den kortsigtede høje dødelighed for ACLF. Systemisk inflammation, sub-large nekrose og aseptisk inflammation kan alle vigtige årsager, der fører til multipel organsvigt og eventuel død hos ACLF-patienter.

På grund af den høje kortsigtede dødelighed af ACLF og den begrænsede leverkilde til levertransplantation, er udforskning af nye metoder til behandling af ACLF et stort problem for klinisk forskning. Mesenkymale stamceller har store anvendelsesmuligheder i regenerativ medicin på grund af deres stærke selvfornyelse, lave immunogenicitet, ikke-tumorogenicitet og stærke immunreguleringsevne[7]. Mange tidligere dokumenter har bekræftet, at mesenkymale stamceller i dyremodeller kan fremme levercelle-regenerering, modstå inflammation, regulere lokalt mikromiljø og anti-fibrose [8-10]. Blandt dem har mesenkymale navlestrengsstamceller (UC-MSC) tiltrukket sig opmærksomhed fra forskere, fordi de let kan fås fra medicinsk affald - navlestrengen, er ikke invasive og har høje ekspansionsevner in vitro [11]. Den mulige mekanisme ved UC-MSC i behandlingen af ​​leversygdom i slutstadiet er, at den kan reparere leveren. På nuværende tidspunkt er der følgende udtalelser: ① Cellerehabilitering. I tilfælde af leversvigt kan MSC differentiere til hepatocytter og spille en alternativ terapeutisk effekt. Et stort antal undersøgelser har vist, at MSC kan differentieres til funktionelle hepatocytter i forskellige inducerende faktorer og kultursystemer in vitro, der er i stand til at lagre glykogen- og urinstofsyntese. Fungere; ②Immunregulering. Undersøgelser har vist, at MSC kan regulere immunceller ved at udskille en række forskellige cytokiner i kroppen og spille en immunmodulerende effekt; ③Anti-fibrose. MSC kan inducere hepatisk stellate celle-apoptose eller hæmme aktiveringen af ​​den og kan udskille anti-fibrotiske stoffer såsom granulocytkolonistimulerende faktor og matrix metallopeptidase 9 (MMP-9) for at reducere aflejringen af ​​ekstracellulær matrix og hæmme dannelsen af ​​leverfibrose.

Ifølge resultaterne af et enkelt-center klinisk forsøg offentliggjort af Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University i den foregående periode, var der ingen alvorlige bivirkninger 6 timer og 72 uger efter intravenøs infusion af MSC'er. Dosis var (1-6)*10^7 celler/tid i 4 gange, hvilket bekræfter sikkerheden og effektiviteten af ​​både lavdosis- og højdosisbehandlinger. Et andet åbent klinisk forsøg på Beijing 302 Hospital brugte mesenkymale stamceller i en dosis på 5*10^5 celler/kg (baseret på patientens vægt på 60 kg, dosis var 3*10^7 celler/tid), udelukkede alvorlige ACLF-patienter ledsaget af alvorlige infektioner og andre alvorlige komplikationer. Derudover viste tidligere farmakokinetiske test, at halveringstiden for mesenkymale stamceller hos dyr er 3 dage.

Derfor planlægger denne forskning at udføre et enkelt-center åbent klinisk forsøg for at bekræfte sikkerheden af ​​navlestrengs-afledte mesenkymale stamceller i behandlingen af ​​ACLF og give stærkere klinisk bevis for sikkerheden af ​​UC-MSC'er i behandlingen af ​​ACLF .