Säkerhet för UC-MSC-transfusion för ACLF-patienter

Akut-på-kronisk leversvikt (akut-på-kronisk leversvikt, ACLF) är en speciell typ av snabb försämring av leverfunktionen som uppstår på basis av cirros eller icke-cirros, som kännetecknas av sekventiell multipel organsvikt och hög korttidsdödlighet (28 dagar) (15%). ACLF föreslogs först av Jalan R och Williams R. 2002. Det är en nyupptäckt typ av kritiskt sjuk leversjukdom som kännetecknas av hög korttidsdödlighet efter sjukhusvistelse [1]. För närvarande är den patofysiologiska mekanismen för ACLF inte klar, och dess definition i Europa och Asien-Stillahavsområdet är fortfarande kontroversiell. Emellertid är svår systemisk inflammatorisk respons ofta nära relaterad till orsaken, åtföljd av enstaka eller multipel organsvikt är tre viktiga egenskaper hos ACLF. Under de senaste tio åren har prevalensen av ACLF ökat. På grund av den snabba utvecklingen av sjukdomen och det nära sambandet mellan dödlighet och organsvikt, finns det ingen effektiv metod för att förbättra överlevnaden för ACLF-patienter förutom levertransplantation. Den senaste litteraturgenomgången visar att 28-dagars- och 90-dagarsdödligheten är så hög som 27,8-37,6 % och 40-, respektive. 51,2 %[2].

Under 2013 genomförde European Association for the Study of Chronic Acute Liver Failure (EASL-CLIF) en prospektiv multicenter EASL-CLIF Chronic Acute Liver Failure (CANONIC) studie i 29 behandlingscentrum för leversjukdomar i åtta europeiska länder och föreslog kronisk lever felsekventiell organsviktbedömning (CLIF-SOFA) poäng används som de kliniska diagnostiska kriterierna för alkohol- och hepatit B-virus (HBV)-relaterat ACLF. Enligt CLIF-SOFA-poängen är 90-dagarsdödligheten för ACLF-patienter så hög som 51 %, medan den för icke-ACLF-patienter är 10 % [3]. Den europeiska CANONIC-studien visar också att systemisk inflammation är den främsta drivkraften för multipel organsvikt, vilket är en typisk patogenes för ACLF-patienter med västerländsk levercirros [4]. För en annan är de nuvarande asiatiska ACLF-diagnoskriterierna Asia Pacific Association for the Study of Liver Diseases (APASL) kriterier, som nådde enighet 2009, och riktlinjerna förbättrades 2014, men det finns fortfarande en brist på multicenter , prospektiv evidensbaserad medicinsk evidens för att stödja. Under 2016, ledd av den person som ansvarar för detta projekt, etablerades en orientalisk ACLF prospektiv multicenter observationskohort i Kina, som inkluderade 3970 ACLF-högriskpatienter, vilket fyllde tomrummet i det naturliga förloppet och dödligheten hos orientaliska ACLF-patienter, och etablerade en 90-dagars orientalisk ACLF diagnostiska kriterier för dödlighet [5]. Den person som ansvarar för detta projekt undersökte också den patofysiologiska mekanismen hos ACLF-patienter i områden med hög prevalens av orientaliskt HBV. Studien visade att submassiv levernekros är en viktig histologisk egenskap hos ACLF-patienter med HBV-relaterad cirros. Det systemiska inflammatoriska svaret av multipel organsvikt orsakad av parenkymala leverceller har en liknande mekanism som den hos västerländsk alkoholisk ACLF [6]. Även om orsakerna till ACLF-typ inte är desamma i öst och väst, har kohorterna från öst och väst bekräftat den kortsiktiga höga dödligheten för ACLF. Systemisk inflammation, sub-large nekros och aseptisk inflammation kan alla viktiga orsaker som leder till multipel organsvikt och eventuell död hos ACLF-patienter.

På grund av den höga kortsiktiga dödligheten av ACLF och den begränsade leverkällan för levertransplantation, är att utforska nya metoder för behandling av ACLF en viktig fråga för klinisk forskning. Mesenkymala stamceller har stora tillämpningsmöjligheter inom regenerativ medicin på grund av deras starka självförnyelse, låga immunogenicitet, icke-tumörframkallande förmåga och starka immunregleringsförmåga[7]. Många tidigare dokument har bekräftat att mesenkymala stamceller i djurmodeller kan främja levercellsregenerering, motstå inflammation, reglera lokal mikromiljö och anti-fibros [8-10]. Bland dem har mesenkymala stamceller från navelsträngen (UC-MSC) uppmärksammats av forskare eftersom de lätt kan erhållas från det medicinska avfallet - navelsträngen, är inte invasiva och har hög expansionsförmåga in vitro [11]. Den möjliga mekanismen för UC-MSC vid behandling av leversjukdom i slutstadiet är att den kan reparera levern. För närvarande finns följande åsikter: ① Cellrehabilitering. Vid leversvikt kan MSC differentiera till hepatocyter och spela en alternativ terapeutisk effekt. Ett stort antal studier har visat att MSC kan differentieras till funktionella hepatocyter i olika inducerande faktorer och odlingssystem in vitro, med förmåga att lagra glykogen- och ureasyntes. Fungera; ②Immunreglering. Studier har visat att MSC kan reglera immunceller genom att utsöndra en mängd olika cytokiner i kroppen och spela en immunmodulerande effekt; ③Anti-fibros. MSC kan inducera hepatisk stellatcellapoptos eller hämma dess aktivering och kan utsöndra antifibrotiska substanser som granulocytkolonistimulerande faktor och matrismetallopeptidas 9 (MMP-9) för att minska avsättningen av extracellulär matris och hämma bildandet av leverfibros.

Enligt resultaten från en klinisk studie med ett centrum publicerat av Third Affiliated Hospital vid Sun Yat-sen University under föregående period, fanns det inga allvarliga biverkningar 6 timmar och 72 veckor efter intravenös infusion av MSC. Dosen var (1-6)*10^7 celler/gång under 4 gånger, vilket bekräftar säkerheten och effektiviteten av både lågdos- och högdosbehandlingar. En annan öppen klinisk prövning av Beijing 302 Hospital använde mesenkymala stamceller i en dos av 5*10^5 celler/kg (baserat på patientens vikt på 60 kg, dosen var 3*10^7 celler/gång), exkluderade allvarliga ACLF-patienter åtföljs av svåra infektioner och andra svåra komplikationer. Dessutom har tidigare farmakokinetiska tester visat att halveringstiden för mesenkymala stamceller hos djur är 3 dagar.

Därför planerar denna forskning att genomföra en öppen klinisk prövning med ett enda center för att bekräfta säkerheten hos navelsträngshärledda mesenkymala stamceller vid behandling av ACLF, och ge starkare kliniska bevis för säkerheten hos UC-MSC vid behandling av ACLF. .