Sicurezza della trasfusione UC-MSC per i pazienti con ACLF

L'insufficienza epatica acuta su cronica (insufficienza epatica acuta su cronica, ACLF) è un tipo speciale di rapido deterioramento della funzionalità epatica che si verifica sulla base di cirrosi o non cirrosi, che è caratterizzata da insufficienza multiorgano sequenziale e alta mortalità a breve termine (28 giorni) (15%). ACLF è stato proposto per la prima volta da Jalan R e Williams R. nel 2002. È un tipo di malattia epatica critica recentemente scoperta, caratterizzata da un'elevata mortalità a breve termine dopo il ricovero [1]. Al momento, il meccanismo fisiopatologico dell'ACLF non è chiaro e la sua definizione in Europa e Asia-Pacifico è ancora controversa. Tuttavia, una grave risposta infiammatoria sistemica è spesso strettamente correlata alla causa, accompagnata da insufficienza d'organo singola o multipla sono tre caratteristiche importanti dell'ACLF. Negli ultimi dieci anni, la prevalenza di ACLF è aumentata. A causa del rapido progresso della malattia e della stretta relazione tra mortalità e insufficienza d'organo, non esiste un metodo efficace per migliorare il tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti da ACLF eccetto il trapianto di fegato. L'ultima revisione della letteratura mostra che i tassi di mortalità a 28 e 90 giorni raggiungono il 27,8-37,6% e 40-, rispettivamente. 51,2%[2].

Nel 2013, l'Associazione europea per lo studio dell'insufficienza epatica acuta cronica (EASL-CLIF) ha condotto uno studio prospettico multicentrico EASL-CLIF sull'insufficienza epatica cronica acuta (CANONIC) in 29 centri di trattamento delle malattie epatiche in otto paesi europei e ha proposto Il punteggio di valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale (CLIF-SOFA) viene utilizzato come criterio diagnostico clinico per l'ACLF correlato al virus alcolico e dell'epatite B (HBV). Secondo il punteggio CLIF-SOFA, il tasso di mortalità a 90 giorni dei pazienti ACLF è del 51%, mentre quello dei pazienti non ACLF è del 10% [3]. Lo studio europeo CANONIC mostra anche che l'infiammazione sistemica è la principale forza motrice dell'insufficienza multiorgano, che è una tipica patogenesi dei pazienti con ACLF con cirrosi epatica occidentale [4]. Dall'altro, gli attuali criteri diagnostici dell'ACLF asiatico sono i criteri dell'Asia Pacific Association for the Study of Liver Diseases (APASL), che hanno raggiunto un consenso nel 2009 e le linee guida sono state migliorate nel 2014, ma c'è ancora una mancanza di multicentricità , prove mediche prospettiche basate sull'evidenza a supporto . Nel 2016, guidata dal responsabile di questo progetto, è stata istituita in Cina una coorte di osservazione multicentrica prospettica ACLF orientale, che comprendeva 3970 pazienti ad alto rischio ACLF, colmando il divario nel decorso naturale e nella mortalità dei pazienti ACLF orientali, e ha stabilito un criterio diagnostico ACLF orientale di 90 giorni per la mortalità [5]. Il responsabile di questo progetto ha anche esplorato il meccanismo fisiopatologico dei pazienti affetti da ACLF in aree ad alta prevalenza di HBV orientale. Lo studio ha dimostrato che la necrosi epatica sottomassiva è un'importante caratteristica istologica nei pazienti con ACLF con cirrosi correlata all'HBV. La risposta infiammatoria sistemica dell'insufficienza multiorgano causata dalle cellule epatiche parenchimali ha un meccanismo simile a quello dell'ACLF alcolico occidentale [6]. Sebbene le cause del tipo ACLF non siano le stesse nell'est e nell'ovest, le coorti dell'est e dell'ovest hanno confermato l'alto tasso di mortalità a breve termine dell'ACLF. L'infiammazione sistemica, la necrosi sub-grande e l'infiammazione asettica possono essere tutte ragioni importanti che portano all'insufficienza multiorgano e all'eventuale morte dei pazienti con ACLF.

A causa dell'elevata mortalità a breve termine dell'ACLF e della limitata fonte di fegato per il trapianto di fegato, l'esplorazione di nuovi metodi per il trattamento dell'ACLF è un problema importante per la ricerca clinica. Le cellule staminali mesenchimali hanno grandi prospettive di applicazione nella medicina rigenerativa a causa del loro forte autorinnovamento, bassa immunogenicità, non tumorigenicità e forte capacità di regolazione immunitaria[7]. Molti documenti precedenti hanno confermato che le cellule staminali mesenchimali nei modelli animali possono promuovere la rigenerazione delle cellule epatiche, resistere all'infiammazione, regolare il microambiente locale e anti-fibrosi [8-10]. Tra questi, le cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale (UC-MSC) hanno attirato l'attenzione dei ricercatori perché sono facilmente ottenute dai rifiuti medici, il cordone ombelicale, non sono invasive e hanno elevate capacità di espansione in vitro [11]. Il possibile meccanismo di UC-MSC nel trattamento della malattia epatica allo stadio terminale è che può riparare il fegato. Al momento, ci sono le seguenti opinioni: ① Riabilitazione cellulare. In caso di insufficienza epatica, le MSC possono differenziarsi in epatociti e svolgere un effetto terapeutico alternativo. Un gran numero di studi ha dimostrato che le MSC possono essere differenziate in epatociti funzionali in diversi fattori inducenti e sistemi di coltura in vitro, in grado di immagazzinare la sintesi di glicogeno e urea. Funzione; ②Regolazione immunitaria. Gli studi hanno dimostrato che le MSC possono regolare le cellule immunitarie secernendo una varietà di citochine nel corpo e svolgere un effetto immunomodulatore; ③Anti-fibrosi. Le MSC possono indurre l'apoptosi delle cellule stellate epatiche o inibirne l'attivazione e possono secernere sostanze antifibrotiche come il fattore stimolante le colonie di granulociti e la metallopeptidasi 9 della matrice (MMP-9) per ridurre la deposizione di matrice extracellulare e inibire la formazione di fibrosi epatica.

Secondo i risultati di uno studio clinico monocentrico pubblicato dal Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University nel periodo precedente, non si sono verificate reazioni avverse gravi a 6 ore e 72 settimane dopo l'infusione endovenosa di MSC. La dose era (1-6)*10^7 cellule/tempo per 4 volte, confermando la sicurezza e l'efficacia dei trattamenti sia a basso dosaggio che ad alto dosaggio. Un altro studio clinico aperto dell'ospedale 302 di Pechino ha utilizzato cellule staminali mesenchimali a una dose di 5*10^5 cellule/kg (sulla base del peso del paziente di 60 kg, la dose era 3*10^7 cellule/ora), esclusi i pazienti affetti da ACLF grave accompagnato da gravi infezioni e altre gravi complicazioni. Inoltre, precedenti test di farmacocinetica hanno dimostrato che l'emivita delle cellule staminali mesenchimali negli animali è di 3 giorni.

Pertanto, questa ricerca prevede di condurre uno studio clinico aperto a centro singolo per confermare la sicurezza delle cellule staminali mesenchimali derivate dal cordone ombelicale nel trattamento dell'ACLF e fornire prove cliniche più forti per la sicurezza delle UC-MSC nel trattamento dell'ACLF .