Az UC-MSC transzfúzió biztonsága ACLF-betegek számára

Az akut-krónikus májelégtelenség (acute-on-chronic májelégtelenség, ACLF) a májfunkció gyors romlásának egy speciális típusa, amely cirrhosis vagy nem-cirrhosis alapján következik be, amelyet szekvenciális többszörös szervi elégtelenség és magas rövid távú (28 napos) mortalitás (15%). Az ACLF-et először Jalan R. és Williams R. javasolta 2002-ben. Ez a kritikus állapotú májbetegség újonnan felfedezett típusa, amelyet a kórházi kezelést követő rövid távú magas mortalitás jellemez [1]. Jelenleg az ACLF patofiziológiai mechanizmusa nem világos, és meghatározása Európában és az ázsiai-csendes-óceáni térségben még mindig vitatott. A súlyos szisztémás gyulladásos válasz azonban gyakran szorosan összefügg az okkal, és az ACLF három fontos jellemzője egy vagy több szervi elégtelenség kíséri. Az elmúlt tíz évben az ACLF prevalenciája nőtt. A betegség gyors előrehaladása, valamint a mortalitás és a szervelégtelenség közötti szoros kapcsolat miatt a májátültetésen kívül nincs hatékony módszer az ACLF-betegek túlélési arányának javítására. A legújabb irodalmi áttekintés azt mutatja, hogy a 28 napos és a 90 napos halálozási arány 27,8-37,6% illetve 40-. 51,2%[2].

2013-ban a Krónikus Akut Májelégtelenséget Kutató Európai Szövetség (EASL-CLIF) prospektív, többközpontú EASL-CLIF krónikus akut májelégtelenség (CANONIC) tanulmányt végzett nyolc európai ország 29 májbetegség-kezelő központjában, és javasolta a krónikus májelégtelenséget. A szekvenciális szervi elégtelenség értékelése (CLIF-SOFA) az alkoholos és hepatitis B vírussal (HBV) kapcsolatos ACLF klinikai diagnosztikai kritériuma. A CLIF-SOFA pontszám szerint az ACLF-betegek 90 napos mortalitása eléri az 51%-ot, míg a nem ACLF-betegek 10%-át [3]. Az európai CANONIC tanulmány azt is kimutatta, hogy a szisztémás gyulladás a fő hajtóereje a többszörös szervi elégtelenségnek, amely a nyugati májcirrhosisban szenvedő ACLF-betegek tipikus patogenezise [4]. Másrészt a jelenlegi ázsiai ACLF diagnosztikai kritériumok az Asia Pacific Association for the Study of Liver Diseases (APASL) kritériumai, amelyek 2009-ben konszenzusra jutottak, és az irányelveket 2014-ben javították, de még mindig hiányzik a többközpontúság. , leendő bizonyítékokon alapuló orvosi bizonyítékok alátámasztására . 2016-ban a projekt felelőse vezetésével Kínában létrehoztak egy keleti ACLF leendő többközpontú megfigyelési csoportot, amely 3970 magas kockázatú ACLF-betegből állt, kitöltve a hiányt a keleti ACLF-betegek természetes lefolyásában és mortalitásában. és megállapította a 90 napos keleti ACLF diagnosztikai kritériumokat a mortalitásra vonatkozóan [5]. A projekt felelőse az ACLF-betegek patofiziológiai mechanizmusát is feltárta azokon a területeken, ahol magas a keleti HBV prevalenciája. A tanulmány kimutatta, hogy a szubmasszív májelhalás fontos szövettani jellemző a HBV-vel összefüggő cirrhosisban szenvedő ACLF-betegeknél. A parenchymalis májsejtek által okozott többszörös szervi elégtelenség szisztémás gyulladásos reakciója hasonló mechanizmussal rendelkezik, mint a nyugati alkoholos ACLF [6]. Bár az ACLF típusának okai nem azonosak keleten és nyugaton, a keleti és nyugati kohorszok megerősítették az ACLF rövid távú magas mortalitási arányát. A szisztémás gyulladás, a sublarge nekrózis és az aszeptikus gyulladás mind fontos okok lehetnek, amelyek több szervi elégtelenséghez és az ACLF-betegek halálához vezethetnek.

Az ACLF magas rövid távú mortalitása és a májtranszplantáció korlátozott májforrása miatt az ACLF kezelésére szolgáló új módszerek feltárása a klinikai kutatás egyik fő problémája. A mezenchimális őssejtek erős önmegújító képességük, alacsony immunogenitásuk, nem tumorgenicitásuk és erős immunszabályozó képességük miatt nagy alkalmazási kilátásokkal rendelkeznek a regeneratív gyógyászatban[7]. Számos korábbi dokumentum megerősítette, hogy a mesenchymális őssejtek állatmodellekben elősegítik a májsejtek regenerálódását, ellenállnak a gyulladásnak, szabályozzák a helyi mikrokörnyezetet és antifibrózist [8-10]. Közülük a köldökzsinór mesenchymális őssejtek (UC-MSC) felkeltették a kutatók figyelmét, mivel könnyen beszerezhetők az orvosi hulladékból – a köldökzsinórból –, nem invazívak, és in vitro nagymértékben tágíthatók [11]. Az UC-MSC lehetséges mechanizmusa a végstádiumú májbetegség kezelésében az, hogy képes helyreállítani a májat. Jelenleg a következő vélemények vannak: ① Sejtrehabilitáció. Májelégtelenség esetén az MSC hepatocitákká differenciálódhat, és alternatív terápiás hatást fejthet ki. Számos tanulmány kimutatta, hogy az MSC különböző indukáló faktorokban és tenyésztési rendszerekben funkcionális hepatocitákká differenciálható in vitro, amelyek képesek a glikogén és karbamid szintézis tárolására. Funkció; ②Immun szabályozás. Tanulmányok kimutatták, hogy az MSC képes szabályozni az immunsejteket azáltal, hogy különféle citokineket választ ki a szervezetben, és immunmoduláló hatást fejt ki; ③ Antifibrózis. Az MSC indukálhatja a máj csillagsejtek apoptózisát vagy gátolja annak aktiválódását, és olyan antifibrotikus anyagokat választ ki, mint a granulocita kolónia stimuláló faktor és a mátrix metallopeptidáz 9 (MMP-9), hogy csökkentse az extracelluláris mátrix lerakódását és gátolja a májfibrózis kialakulását.

A Szun Jat-szen Egyetem Harmadik Társult Kórháza által az előző időszakban közzétett egyközpontos klinikai vizsgálat eredményei szerint az MSC-k intravénás infúziója után 6 órával és 72 héttel nem voltak súlyos mellékhatások. A dózis (1-6)*10^7 sejt/idő volt 4 alkalommal, ami megerősíti mind az alacsony dózisú, mind a nagy dózisú kezelések biztonságosságát és hatékonyságát. A Peking 302 Kórház egy másik nyílt klinikai vizsgálata 5*10^5 sejt/kg dózisban mezenchimális őssejteket használt (a beteg 60 kg-os testsúlya alapján a dózis 3*10^7 sejt/idő), kizárva a súlyos ACLF-betegeket. súlyos fertőzések és egyéb súlyos szövődmények kísérik. Ezenkívül a korábbi farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a mesenchymális őssejtek felezési ideje állatokban 3 nap.

Ezért ez a kutatás egy egyközpontú, nyílt klinikai vizsgálat elvégzését tervezi, hogy megerősítse a köldökzsinór-eredetű mesenchymális őssejtek biztonságosságát az ACLF kezelésében, és erősebb klinikai bizonyítékot nyújtson az UC-MSC-k biztonságosságára az ACLF kezelésében. .