Bezpieczeństwo transfuzji UC-MSC u pacjentów z ACLF

Ostra z przewlekłą niewydolnością wątroby (acute-on-chronic liver failure, ACLF) jest szczególnym rodzajem szybkiego pogorszenia czynności wątroby, które występuje na podłożu marskości lub bez marskości, które charakteryzuje się sekwencyjną niewydolnością wielonarządową i wysoką śmiertelność krótkoterminowa (28 dni) (15%). ACLF został po raz pierwszy zaproponowany przez Jalana R. i Williamsa R. w 2002 r. Jest to nowo odkryty typ krytycznie chorej choroby wątroby charakteryzujący się wysoką śmiertelnością krótkoterminową po hospitalizacji [1]. Obecnie mechanizm patofizjologiczny ACLF nie jest jasny, a jego definicja w Europie i regionie Azji i Pacyfiku wciąż budzi kontrowersje. Jednak ciężka ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna jest często ściśle związana z przyczyną, której towarzyszy niewydolność jednego lub wielu narządów, to trzy ważne cechy ACLF. W ciągu ostatnich dziesięciu lat częstość występowania ACLF wzrosła. Ze względu na szybki postęp choroby i ścisły związek śmiertelności z niewydolnością narządową nie ma skutecznej metody poprawy przeżywalności pacjentów z ACLF poza przeszczepem wątroby. Z najnowszego przeglądu literatury wynika, że ​​śmiertelność 28-dniowa i 90-dniowa wynosi aż 27,8-37,6%. i 40-, odpowiednio. 51,2%[2].

W 2013 roku European Association for the Study of Chronic Acute Liver Failure (EASL-CLIF) przeprowadziło prospektywne wieloośrodkowe badanie EASL-CLIF Chronic Acute Liver Failure (CANONIC) w 29 ośrodkach leczenia chorób wątroby w ośmiu krajach europejskich i zaproponowało ocena niewydolności narządowej sekwencyjnej (CLIF-SOFA) jest stosowana jako kliniczne kryteria diagnostyczne dla ACLF związanego z alkoholem i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Według skali CLIF-SOFA 90-dniowa śmiertelność pacjentów z ACLF wynosi aż 51%, podczas gdy wśród pacjentów bez ACLF 10% [3]. Europejskie badanie CANONIC pokazuje również, że ogólnoustrojowy stan zapalny jest główną siłą napędową niewydolności wielonarządowej, która jest typową patogenezą pacjentów z ACLF z zachodnią marskością wątroby [4]. Po drugie, obecne azjatyckie kryteria diagnostyczne ACLF to kryteria Asia Pacific Association for the Study of Liver Diseases (APASL), które osiągnęły konsensus w 2009 r., a wytyczne zostały poprawione w 2014 r., ale nadal brakuje wieloośrodkowych , prospektywne dowody medyczne oparte na dowodach na poparcie. W 2016 roku, pod kierownictwem osoby odpowiedzialnej za ten projekt, utworzono w Chinach prospektywną wieloośrodkową kohortę obserwacyjną ACLF, która obejmowała 3970 pacjentów wysokiego ryzyka ACLF, wypełniając lukę w naturalnym przebiegu i śmiertelności pacjentów orientalnych ACLF, i ustalili 90-dniowe orientalne kryteria diagnostyczne ACLF śmiertelności [5]. Osoba odpowiedzialna za ten projekt zbadała również mechanizm patofizjologiczny pacjentów z ACLF na obszarach o wysokiej częstości występowania orientalnego HBV. Badanie wykazało, że submasywna martwica wątroby jest ważną cechą histologiczną u pacjentów z ACLF z marskością wątroby związaną z HBV. Ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna niewydolności wielonarządowej wywołanej przez komórki miąższowe wątroby ma podobny mechanizm jak zachodni alkoholowy ACLF [6]. Chociaż przyczyny typu ACLF nie są takie same na Wschodzie i Zachodzie, kohorty ze Wschodu i Zachodu potwierdziły krótkoterminową wysoką śmiertelność ACLF. Ogólnoustrojowe zapalenie, bardzo duża martwica i zapalenie aseptyczne mogą być ważnymi przyczynami prowadzącymi do niewydolności wielonarządowej i ostatecznej śmierci pacjentów z ACLF.

Ze względu na wysoką krótkoterminową śmiertelność ACLF i ograniczone źródło wątroby do przeszczepu wątroby, badanie nowych metod leczenia ACLF jest głównym problemem badań klinicznych. Mezenchymalne komórki macierzyste mają ogromne perspektywy zastosowania w medycynie regeneracyjnej ze względu na ich silną samoodnawianie, niską immunogenność, brak działania nowotworowego oraz silne zdolności do regulacji immunologicznej[7]. Wiele wcześniejszych dokumentów potwierdziło, że mezenchymalne komórki macierzyste w modelach zwierzęcych mogą promować regenerację komórek wątroby, przeciwdziałać stanom zapalnym, regulować lokalne mikrośrodowisko i przeciwdziałać zwłóknieniu [8-10]. Wśród nich uwagę badaczy zwróciły mezenchymalne komórki macierzyste pępowiny (UC-MSC), ponieważ są łatwo pozyskiwane z odpadów medycznych – pępowiny, nie są inwazyjne i mają duże zdolności namnażania się in vitro [11]. Możliwy mechanizm UC-MSC w leczeniu schyłkowej choroby wątroby polega na tym, że może on naprawiać wątrobę. Obecnie istnieją następujące opinie: ① Rehabilitacja komórek. W przypadku niewydolności wątroby MSC może różnicować się w hepatocyty i odgrywać alternatywne działanie terapeutyczne. Wiele badań wykazało, że MSC można różnicować w funkcjonalne hepatocyty w różnych czynnikach indukujących i systemach hodowli in vitro, zdolnych do magazynowania glikogenu i syntezy mocznika. Funkcjonować; ②Regulacja odporności. Badania wykazały, że MSC może regulować komórki odpornościowe poprzez wydzielanie różnych cytokin w organizmie i odgrywać działanie immunomodulujące; ③Przeciwzwłóknienie. MSC może indukować apoptozę komórek gwiaździstych wątroby lub hamować jej aktywację i może wydzielać substancje przeciwzwłóknieniowe, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i metalopeptydaza macierzy 9 (MMP-9), w celu zmniejszenia odkładania się macierzy zewnątrzkomórkowej i hamowania powstawania zwłóknienia wątroby.

Zgodnie z wynikami jednoośrodkowego badania klinicznego opublikowanego przez Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University w poprzednim okresie, po 6 godzinach i 72 tygodniach od dożylnego wlewu MSC nie wystąpiły żadne poważne reakcje niepożądane. Dawka wynosiła (1-6)*10^7 komórek/czas przez 4 razy, potwierdzając bezpieczeństwo i skuteczność leczenia zarówno niskimi, jak i wysokimi dawkami. W innym otwartym badaniu klinicznym Szpitala 302 w Pekinie zastosowano mezenchymalne komórki macierzyste w dawce 5*10^5 komórek/kg (w oparciu o wagę pacjenta 60kg, dawka wynosiła 3*10^7 komórek/czas), wykluczając pacjentów z ciężkim ACLF towarzyszą ciężkie infekcje i inne ciężkie powikłania. Ponadto wcześniejsze badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania mezenchymalnych komórek macierzystych u zwierząt wynosi 3 dni.

Dlatego te badania planują przeprowadzenie jednoośrodkowego otwartego badania klinicznego w celu potwierdzenia bezpieczeństwa mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących z pępowiny w leczeniu ACLF i dostarczenia mocniejszych dowodów klinicznych na bezpieczeństwo UC-MSC w leczeniu ACLF .