Segurança da Transfusão UC-MSC para Pacientes ACLF

Insuficiência hepática aguda em crônica (insuficiência hepática aguda em crônica, ACLF) é um tipo especial de deterioração rápida da função hepática que ocorre com base em cirrose ou não cirrose, que é caracterizada por falência múltipla de órgãos sequencial e alta mortalidade a curto prazo (28 dias) (15%). ACLF foi proposto pela primeira vez por Jalan R e Williams R. em 2002. É um tipo recém-descoberto de doença hepática grave, caracterizada por alta mortalidade a curto prazo após a hospitalização [1]. Atualmente, o mecanismo fisiopatológico da ACLF não é claro, e sua definição na Europa e Ásia-Pacífico ainda é controversa. No entanto, a resposta inflamatória sistêmica grave muitas vezes está intimamente relacionada à causa, acompanhada de falência de um ou múltiplos órgãos são três características importantes da ACLF. Nos últimos dez anos, a prevalência de ACLF aumentou. Devido ao rápido progresso da doença e à estreita relação entre mortalidade e falência de órgãos, não há método eficaz para melhorar a taxa de sobrevida de pacientes com ACLF, exceto o transplante de fígado. A última revisão da literatura mostra que as taxas de mortalidade de 28 dias e 90 dias são tão altas quanto 27,8-37,6%. e 40-, respectivamente. 51,2%[2].

Em 2013, a Associação Europeia para o Estudo da Insuficiência Hepática Aguda Crônica (EASL-CLIF) conduziu um estudo multicêntrico EASL-CLIF de Insuficiência Hepática Crônica Aguda (CANONIC) multicêntrico em 29 centros de tratamento de doenças hepáticas em oito países europeus, e propôs O escore de avaliação de falência sequencial de falência de órgãos (CLIF-SOFA) é usado como critério de diagnóstico clínico para ACLF relacionado ao álcool e ao vírus da hepatite B (HBV). De acordo com o escore CLIF-SOFA, a taxa de mortalidade em 90 dias de pacientes com ACLF chega a 51%, enquanto a de pacientes não ACLF é de 10% [3]. O estudo europeu CANONIC também mostra que a inflamação sistêmica é a principal força motriz da falência de múltiplos órgãos, que é uma patogênese típica de pacientes com ACLF com cirrose hepática ocidental [4]. Por outro lado, os critérios diagnósticos de ACLF asiáticos atuais são os critérios da Asia Pacific Association for the Study of Liver Diseases (APASL), que chegaram a um consenso em 2009, e as diretrizes foram aprimoradas em 2014, mas ainda faltam estudos multicêntricos , evidências médicas prospectivas baseadas em evidências para apoiar . Em 2016, liderada pelo responsável por este projeto, foi estabelecida na China uma coorte de observação prospectiva multicêntrica de ACLF oriental, que incluiu 3.970 pacientes de alto risco de ACLF, preenchendo a lacuna no curso natural e mortalidade de pacientes orientais ACLF, e estabeleceu um critério de diagnóstico de ACLF oriental de 90 dias para mortalidade [5]. O responsável por este projeto também explorou o mecanismo fisiopatológico de pacientes ACLF em áreas com alta prevalência de HBV oriental. O estudo mostrou que a necrose hepática submaciça é uma característica histológica importante em pacientes ACLF com cirrose relacionada ao HBV. A resposta inflamatória sistêmica da falência de múltiplos órgãos causada por células parenquimatosas do fígado tem um mecanismo semelhante ao da ACLF alcoólica ocidental [6]. Embora as causas do tipo ACLF não sejam as mesmas no leste e no oeste, as coortes do leste e do oeste confirmaram a alta taxa de mortalidade de ACLF em curto prazo. Inflamação sistêmica, necrose subgrande e inflamação asséptica podem ser razões importantes que levam à falência de múltiplos órgãos e eventual morte de pacientes com ACLF.

Devido à alta mortalidade a curto prazo do ACLF e à fonte limitada de fígado para transplante de fígado, explorar novos métodos para o tratamento do ACLF é uma questão importante para a pesquisa clínica. As células-tronco mesenquimais têm grandes perspectivas de aplicação na medicina regenerativa devido à sua forte autorrenovação, baixa imunogenicidade, não tumorigenicidade e forte capacidade de regulação imunológica [7]. Muitos documentos anteriores confirmaram que as células-tronco mesenquimais em modelos animais podem promover a regeneração das células hepáticas, resistir à inflamação, regular o microambiente local e antifibrose [8-10]. Dentre elas, as células-tronco mesenquimais do cordão umbilical (UC-MSC) têm atraído a atenção dos pesquisadores por serem facilmente obtidas a partir do lixo hospitalar - o cordão umbilical, não serem invasivas e apresentarem alta capacidade de expansão in vitro [11]. O possível mecanismo de UC-MSC no tratamento da doença hepática em estágio terminal é que ela pode reparar o fígado. Atualmente, existem as seguintes opiniões: ① Reabilitação celular. No caso de insuficiência hepática, as MSC podem se diferenciar em hepatócitos e desempenhar um efeito terapêutico alternativo. Um grande número de estudos tem mostrado que as MSC podem ser diferenciadas em hepatócitos funcionais em diferentes fatores indutores e sistemas de cultivo in vitro, capazes de armazenar a síntese de glicogênio e uréia. Função; ②Regulação imunológica. Estudos demonstraram que as MSC podem regular as células imunes secretando uma variedade de citocinas no corpo e desempenhando um efeito imunomodulador; ③Anti-fibrose. As MSC podem induzir apoptose de células estreladas hepáticas ou inibir sua ativação e podem secretar substâncias antifibróticas, como fator estimulador de colônias de granulócitos e metalopeptidase de matriz 9 (MMP-9), para reduzir a deposição de matriz extracelular e inibir a formação de fibrose hepática.

De acordo com os resultados de um ensaio clínico de centro único publicado pelo Third Affiliated Hospital da Sun Yat-sen University no período anterior, não houve reações adversas graves em 6 horas e 72 semanas após a infusão intravenosa de MSCs. A dose foi (1-6)*10^7 células/tempo por 4 vezes, confirmando a segurança e a eficácia dos tratamentos de baixa e alta dose. Outro ensaio clínico aberto do Beijing 302 Hospital usou células-tronco mesenquimais em uma dose de 5*10^5 células/kg (com base no peso do paciente de 60kg, a dose foi de 3*10^7 células/hora), excluiu pacientes com ACLF grave acompanhada de infecções graves e outras complicações severas. Além disso, testes farmacocinéticos anteriores mostraram que a meia-vida das células-tronco mesenquimais em animais é de 3 dias.

Portanto, esta pesquisa planeja realizar um ensaio clínico aberto de centro único para confirmar a segurança das células-tronco mesenquimais derivadas do cordão umbilical no tratamento de ACLF e fornecer evidências clínicas mais fortes para a segurança de UC-MSCs no tratamento de ACLF .