Sécurité de la transfusion UC-MSC pour les patients ACLF

L'insuffisance hépatique aiguë sur chronique (insuffisance hépatique aiguë sur chronique, ACLF) est un type particulier de détérioration rapide de la fonction hépatique qui se produit sur la base d'une cirrhose ou d'une non-cirrhose, qui se caractérise par une défaillance multiviscérale séquentielle et une forte mortalité à court terme (28 jours) (15 %). L'ACLF a été proposée pour la première fois par Jalan R et Williams R. en 2002. Il s'agit d'un type récemment découvert de maladie hépatique gravement malade caractérisée par une mortalité élevée à court terme après l'hospitalisation [1]. À l'heure actuelle, le mécanisme physiopathologique de l'ACLF n'est pas clair et sa définition en Europe et en Asie-Pacifique est encore controversée. Cependant, une réponse inflammatoire systémique sévère est souvent étroitement liée à la cause, accompagnée d'une défaillance d'un ou plusieurs organes sont trois caractéristiques importantes de l'ACLF. Au cours des dix dernières années, la prévalence de l'ACLF a augmenté. En raison de la progression rapide de la maladie et de la relation étroite entre la mortalité et la défaillance d'un organe, il n'existe aucune méthode efficace pour améliorer le taux de survie des patients atteints d'ACLF, à l'exception de la transplantation hépatique. La dernière revue de la littérature montre que les taux de mortalité à 28 et 90 jours atteignent 27,8 à 37,6 % et 40-, respectivement. 51,2 %[2].

En 2013, l'Association européenne pour l'étude de l'insuffisance hépatique aiguë chronique (EASL-CLIF) a mené une étude prospective multicentrique EASL-CLIF sur l'insuffisance hépatique aiguë chronique (CANONIC) dans 29 centres de traitement des maladies du foie dans huit pays européens, et a proposé L'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (le score CLIF-SOFA) est utilisée comme critère de diagnostic clinique pour l'ACLF liée à l'alcool et au virus de l'hépatite B (VHB). Selon le score CLIF-SOFA, le taux de mortalité à 90 jours des patients ACLF atteint 51 %, alors que celui des patients non ACLF est de 10 % [3]. L'étude européenne CANONIC montre également que l'inflammation systémique est le principal moteur de la défaillance multiviscérale, qui est une pathogenèse typique des patients ACLF atteints de cirrhose du foie occidentale [4]. D'autre part, les critères de diagnostic actuels de l'ACLF asiatique sont les critères de l'Association Asie-Pacifique pour l'étude des maladies du foie (APASL), qui ont atteint un consensus en 2009, et les lignes directrices ont été améliorées en 2014, mais il y a toujours un manque de multicentres. , des preuves médicales prospectives fondées sur des preuves à l'appui. En 2016, sous la direction de la personne en charge de ce projet, une cohorte d'observation prospective multicentrique de l'ACLF orientale a été mise en place en Chine, qui comprenait 3970 patients à haut risque ACLF, comblant le vide dans l'évolution naturelle et la mortalité des patients ACLF orientaux, et établi un critère de diagnostic ACLF oriental de 90 jours pour la mortalité [5]. Le responsable de ce projet a également exploré le mécanisme physiopathologique des patients atteints d'ACLF dans des zones à forte prévalence du VHB oriental. L'étude a montré que la nécrose hépatique submassive est une caractéristique histologique importante chez les patients ACLF atteints de cirrhose liée au VHB. La réponse inflammatoire systémique de la défaillance multiviscérale causée par les cellules hépatiques parenchymateuses a un mécanisme similaire à celui de l'ACLF alcoolique occidental [6]. Bien que les causes de type ACLF ne soient pas les mêmes à l'Est et à l'Ouest, les cohortes de l'Est et de l'Ouest ont confirmé le taux de mortalité élevé à court terme de l'ACLF. L'inflammation systémique, la nécrose sous-large et l'inflammation aseptique peuvent toutes être des raisons importantes qui conduisent à une défaillance d'organes multiples et à la mort éventuelle des patients atteints d'ACLF.

En raison de la mortalité élevée à court terme de l'ACLF et de la source hépatique limitée pour la transplantation hépatique, l'exploration de nouvelles méthodes de traitement de l'ACLF est un problème majeur auquel la recherche clinique est confrontée. Les cellules souches mésenchymateuses ont de grandes perspectives d'application en médecine régénérative en raison de leur fort auto-renouvellement, de leur faible immunogénicité, de leur non-tumorigénicité et de leur forte capacité de régulation immunitaire [7]. De nombreux documents antérieurs ont confirmé que les cellules souches mésenchymateuses dans des modèles animaux peuvent favoriser la régénération des cellules hépatiques, résister à l'inflammation, réguler le microenvironnement local et lutter contre la fibrose [8-10]. Parmi elles, les cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical (UC-MSC) ont attiré l'attention des chercheurs car elles sont facilement obtenues à partir des déchets médicaux - le cordon ombilical, ne sont pas invasives et ont des capacités d'expansion élevées in vitro [11]. Le mécanisme possible de l'UC-MSC dans le traitement de la maladie hépatique en phase terminale est qu'il peut réparer le foie. À l'heure actuelle, il existe les avis suivants : ① Réhabilitation cellulaire. En cas d'insuffisance hépatique, les CSM peuvent se différencier en hépatocytes et jouer un effet thérapeutique alternatif. Un grand nombre d'études ont montré que les CSM peuvent être différenciées en hépatocytes fonctionnels dans différents facteurs inducteurs et systèmes de culture in vitro, capables de stocker la synthèse de glycogène et d'urée. Une fonction; ②Régulation immunitaire. Des études ont montré que les MSC peuvent réguler les cellules immunitaires en sécrétant une variété de cytokines dans le corps et jouer un effet immunomodulateur ; ③Anti-fibrose. Le MSC peut induire l'apoptose des cellules étoilées hépatiques ou inhiber son activation, et peut sécréter des substances anti-fibrotiques telles que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et la métallopeptidase matricielle 9 (MMP-9) pour réduire le dépôt de matrice extracellulaire et inhiber la formation de fibrose hépatique.

Selon les résultats d'un essai clinique monocentrique publié par le troisième hôpital affilié de l'Université Sun Yat-sen au cours de la période précédente, il n'y a eu aucun effet indésirable grave 6 heures et 72 semaines après la perfusion intraveineuse de CSM. La dose était de (1-6)*10^7 cellules/temps pendant 4 fois, confirmant l'innocuité et l'efficacité des traitements à faible dose et à forte dose. Un autre essai clinique ouvert de l'hôpital 302 de Pékin a utilisé des cellules souches mésenchymateuses à une dose de 5*10^5 cellules/kg (sur la base du poids du patient de 60 kg, la dose était de 3*10^7 cellules/heure), excluant les patients atteints d'ACLF sévère accompagnée d'infections graves et d'autres complications graves. De plus, des tests pharmacocinétiques antérieurs ont montré que la demi-vie des cellules souches mésenchymateuses chez l'animal est de 3 jours.

Par conséquent, cette recherche prévoit de mener un essai clinique ouvert monocentrique pour confirmer l'innocuité des cellules souches mésenchymateuses dérivées du cordon ombilical dans le traitement de l'ACLF et fournir des preuves cliniques plus solides de l'innocuité des UC-MSC dans le traitement de l'ACLF. .