UC-MSC-siirtojen turvallisuus ACLF-potilaille

Akuutti ja krooninen maksan vajaatoiminta (akuutti krooninen maksan vajaatoiminta, ACLF) on erityinen nopea maksan toiminnan heikkeneminen, joka ilmenee kirroosin tai ei-kirroosin perusteella ja jolle on tunnusomaista peräkkäinen monielinten vajaatoiminta ja korkea lyhytaikainen (28 päivää) kuolleisuus (15 %). Jalan R ja Williams R. ehdottivat ensimmäisen kerran ACLF:ää vuonna 2002. Se on hiljattain löydetty kriittisesti sairaan maksasairauden tyyppi, jolle on ominaista korkea lyhytaikainen kuolleisuus sairaalahoidon jälkeen [1]. Tällä hetkellä ACLF:n patofysiologinen mekanismi ei ole selvä, ja sen määritelmä Euroopassa ja Aasian ja Tyynenmeren alueella on edelleen kiistanalainen. Vaikea systeeminen tulehdusvaste liittyy kuitenkin usein läheisesti syihin, joihin liittyy yhden tai useamman elimen vajaatoiminta, jotka ovat ACLF:n kolme tärkeää ominaisuutta. Viimeisen kymmenen vuoden aikana ACLF:n esiintyvyys on lisääntynyt. Taudin nopean etenemisen ja kuolleisuuden ja elinten vajaatoiminnan välisen läheisen yhteyden vuoksi ei ole olemassa tehokasta menetelmää ACLF-potilaiden eloonjäämisasteen parantamiseksi maksansiirtoa lukuun ottamatta. Viimeisin kirjallisuuskatsaus osoittaa, että 28 päivän ja 90 päivän kuolleisuus on jopa 27,8-37,6 %. ja 40-, vastaavasti. 51,2 %[2].

Vuonna 2013 Euroopan kroonisen akuutin maksan vajaatoiminnan tutkimusyhdistys (EASL-CLIF) suoritti tulevan monikeskustutkimuksen EASL-CLIF kroonista akuuttia maksan vajaatoimintaa (CANONIC) 29 maksasairauden hoitokeskuksessa kahdeksassa Euroopan maassa ja ehdotti kroonista maksan vajaatoimintaa. vajaatoiminnan ja peräkkäisen elimen vajaatoiminnan arviointia (CLIF-SOFA) käytetään kliinisenä diagnostisena kriteerinä alkoholiin ja hepatiitti B -virukseen (HBV) liittyvälle ACLF:lle. CLIF-SOFA-pistemäärän mukaan ACLF-potilaiden 90 päivän kuolleisuus on jopa 51 %, kun taas ei-ACLF-potilaiden 10 % [3]. Eurooppalainen CANONIC-tutkimus osoittaa myös, että systeeminen tulehdus on useiden elinten vajaatoiminnan pääasiallinen liikkeellepaneva voima, mikä on tyypillinen patogeneesi länsimaista maksakirroosia sairastaville ACLF-potilaille [4]. Toiseksi nykyiset Aasian ACLF-diagnostiset kriteerit ovat Aasian ja Tyynenmeren maksasairauksien tutkimusjärjestön (APASL) kriteerit, jotka pääsivät yhteisymmärrykseen vuonna 2009, ja ohjeita parannettiin vuonna 2014, mutta monikeskusta puuttuu edelleen. , mahdollisia näyttöön perustuvia lääketieteellisiä todisteita . Vuonna 2016 Kiinaan perustettiin tämän projektin vastuuhenkilön johdolla itämainen ACLF-potentiaalinen monikeskushavaintokohortti, johon kuului 3970 korkean riskin ACLF-potilasta, mikä täytti aukon itämaisten ACLF-potilaiden luonnollisessa kulussa ja kuolleisuudessa. ja loi 90 päivän itämaiset ACLF-diagnostiset kriteerit kuolleisuuteen [5]. Tämän projektin vastuuhenkilö tutki myös ACLF-potilaiden patofysiologista mekanismia alueilla, joilla on korkea itämaisen HBV:n esiintyvyys. Tutkimus osoitti, että submassiivinen maksanekroosi on tärkeä histologinen piirre ACLF-potilailla, joilla on HBV:hen liittyvä kirroosi. Parenkymaalisten maksasolujen aiheuttaman usean elimen vajaatoiminnan systeemisellä tulehduksellisella vasteella on samanlainen mekanismi kuin länsimaisen alkoholin ACLF:n [6]. Vaikka ACLF-tyypin syyt eivät ole samat idässä ja lännessä, idän ja lännen kohortit ovat vahvistaneet ACLF:n lyhytaikaisen korkean kuolleisuuden. Systeeminen tulehdus, sublarge nekroosi ja aseptinen tulehdus voivat kaikki tärkeitä syitä, jotka johtavat useiden elinten vajaatoimintaan ja mahdolliseen ACLF-potilaiden kuolemaan.

ACLF:n korkean lyhytaikaisen kuolleisuuden ja rajoitetun maksalähteen vuoksi maksansiirron vuoksi uusien ACLF:n hoitomenetelmien tutkiminen on suuri kliinisen tutkimuksen ongelma. Mesenkymaalisilla kantasoluilla on suuret sovellusmahdollisuudet regeneratiivisessa lääketieteessä niiden voimakkaan itseuudistumisen, alhaisen immunogeenisyyden, ei-tuumorigeenisyyden ja vahvan immuunisäätelykyvyn vuoksi[7]. Monet aiemmat asiakirjat ovat vahvistaneet, että mesenkymaaliset kantasolut eläinmalleissa voivat edistää maksasolujen uusiutumista, vastustaa tulehdusta, säädellä paikallista mikroympäristöä ja antifibroosia [8-10]. Niiden joukossa napanuoran mesenkymaaliset kantasolut (UC-MSC) ovat herättäneet tutkijoiden huomion, koska niitä saadaan helposti lääkejätteestä - napanuorasta, ne eivät ole invasiivisia ja niillä on korkeat laajenemisominaisuudet in vitro [11]. UC-MSC:n mahdollinen mekanismi loppuvaiheen maksasairauden hoidossa on, että se voi korjata maksan. Tällä hetkellä on olemassa seuraavat mielipiteet: ① Solukuntoutus. Maksan vajaatoiminnan tapauksessa MSC voi erilaistua hepatosyyteiksi ja sillä on vaihtoehtoinen terapeuttinen vaikutus. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että MSC voidaan erottaa toiminnallisiksi hepatosyyteiksi erilaisissa indusoivissa tekijöissä ja viljelyjärjestelmissä in vitro, jotka kykenevät varastoimaan glykogeeni- ja ureasynteesiä. Toiminta; ② Immuunijärjestelmän säätely. Tutkimukset ovat osoittaneet, että MSC voi säädellä immuunisoluja erittämällä kehoon erilaisia ​​sytokiinejä ja sillä on immunomoduloiva vaikutus; ③ Antifibroosi. MSC voi indusoida maksan tähtisolujen apoptoosia tai estää sen aktivaatiota, ja se voi erittää antifibroottisia aineita, kuten granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää ja matriksimetallopeptidaasi 9 (MMP-9) vähentääkseen solunulkoisen matriisin kertymistä ja estääkseen maksafibroosin muodostumista.

Sun Yat-sen Universityn Third Affiliated Hospital -sairaalan edellisellä jaksolla julkaiseman yhden keskuksen kliinisen tutkimuksen tulosten mukaan vakavia haittavaikutuksia ei ilmennyt 6 tunnin ja 72 viikon kuluttua MSC:n suonensisäisen infuusion jälkeen. Annos oli (1-6)*10^7 solua/kerta 4 kertaa, mikä vahvisti sekä pieni- että suuriannoksisten hoitojen turvallisuuden ja tehokkuuden. Toisessa Beijing 302 -sairaalan avoimessa kliinisessä tutkimuksessa käytettiin mesenkymaalisia kantasoluja annoksella 5*10^5 solua/kg (perustuen potilaan painoon 60 kg, annos oli 3*10^7 solua/kerta), suljettiin pois vaikeat ACLF-potilaat. johon liittyy vakavia infektioita ja muita vakavia komplikaatioita. Lisäksi aiemmat farmakokineettiset testit osoittivat, että mesenkymaalisten kantasolujen puoliintumisaika eläimillä on 3 päivää.

Siksi tämä tutkimus aikoo suorittaa yhden keskuksen avoimen kliinisen tutkimuksen vahvistaakseen napanuorasta peräisin olevien mesenkymaalisten kantasolujen turvallisuuden ACLF:n hoidossa ja tarjota vahvempaa kliinistä näyttöä UC-MSC:iden turvallisuudesta ACLF:n hoidossa. .