Sikkerhet ved UC-MSC-transfusjon for ACLF-pasienter

Akutt-på-kronisk leversvikt (akutt-på-kronisk leversvikt, ACLF) er en spesiell type rask forverring av leverfunksjonen som oppstår på grunnlag av skrumplever eller ikke-cirrhose, som er preget av sekvensiell multippel organsvikt og høy kortsiktig (28 dager) dødelighet (15 %). ACLF ble først foreslått av Jalan R og Williams R. i 2002. Det er en nyoppdaget type kritisk syk leversykdom preget av høy korttidsdødelighet etter sykehusinnleggelse [1]. For tiden er den patofysiologiske mekanismen til ACLF ikke klar, og definisjonen i Europa og Asia-Stillehavet er fortsatt kontroversiell. Imidlertid er alvorlig systemisk inflammatorisk respons ofte nært knyttet til årsaken, ledsaget av enkelt eller multippel organsvikt er tre viktige kjennetegn ved ACLF. I løpet av de siste ti årene har prevalensen av ACLF økt. På grunn av den raske utviklingen av sykdommen og det nære forholdet mellom dødelighet og organsvikt, er det ingen effektiv metode for å forbedre overlevelsesraten for ACLF-pasienter bortsett fra levertransplantasjon. Den siste litteraturgjennomgangen viser at 28-dagers og 90-dagers dødelighet er så høy som 27,8-37,6 % og 40-, henholdsvis. 51,2 %[2].

I 2013 gjennomførte European Association for the Study of Chronic Acute Liver Failure (EASL-CLIF) en prospektiv multisenter EASL-CLIF Chronic Acute Liver Failure (CANONIC) studie i 29 behandlingssentre for leversykdom i åtte europeiske land, og foreslo kronisk lever sviktsekvensiell organsviktvurdering (CLIF-SOFA)-score brukes som de kliniske diagnostiske kriteriene for alkoholisk og hepatitt B-virus (HBV)-relatert ACLF. I følge CLIF-SOFA-skåren er 90-dagers dødeligheten for ACLF-pasienter så høy som 51 %, mens den for ikke-ACLF-pasienter er 10 % [3]. Den europeiske CANONIC-studien viser også at systemisk betennelse er hoveddrivkraften for multippel organsvikt, som er en typisk patogenese for ACLF-pasienter med vestlig levercirrhose [4]. For en annen er de gjeldende asiatiske ACLF-diagnosekriteriene Asia Pacific Association for the Study of Liver Diseases (APASL) kriterier, som nådde enighet i 2009, og retningslinjene ble forbedret i 2014, men det er fortsatt mangel på multisenter , prospektiv evidensbasert medisinsk bevis for å støtte . I 2016, ledet av personen som er ansvarlig for dette prosjektet, ble det etablert en orientalsk ACLF-prospektiv multisenter-observasjonskohort i Kina, som inkluderte 3970 ACLF-høyrisikopasienter, og fylte gapet i det naturlige forløpet og dødeligheten til orientalske ACLF-pasienter, og etablerte et 90-dagers orientalsk ACLF-diagnosekriterie for dødelighet [5]. Personen som er ansvarlig for dette prosjektet utforsket også den patofysiologiske mekanismen til ACLF-pasienter i områder med høy forekomst av orientalsk HBV. Studien viste at submassiv levernekrose er et viktig histologisk trekk hos ACLF-pasienter med HBV-relatert cirrhose. Den systemiske inflammatoriske responsen av multippel organsvikt forårsaket av parenkymale leverceller har en lignende mekanisme som den til vestlig alkoholisk ACLF [6]. Selv om årsakene til ACLF-typen ikke er de samme i øst og vest, har kohortene fra øst og vest bekreftet den kortsiktige høye dødeligheten av ACLF. Systemisk betennelse, sub-large nekrose og aseptisk betennelse kan alle viktige årsaker som fører til multippel organsvikt og til slutt død av ACLF-pasienter.

På grunn av den høye kortsiktige dødeligheten av ACLF og den begrensede leverkilden for levertransplantasjon, er det å utforske nye metoder for behandling av ACLF et stort problem for klinisk forskning. Mesenkymale stamceller har store bruksmuligheter i regenerativ medisin på grunn av deres sterke selvfornyelse, lave immunogenisitet, ikke-tumorogenisitet og sterke immunreguleringsevne[7]. Mange tidligere dokumenter har bekreftet at mesenkymale stamceller i dyremodeller kan fremme levercelle-regenerering, motstå betennelse, regulere lokalt mikromiljø og anti-fibrose [8-10]. Blant dem har mesenkymale stamceller fra navlestrengen (UC-MSC) tiltrukket seg oppmerksomhet fra forskere fordi de lett kan fås fra medisinsk avfall - navlestrengen, er ikke invasive og har høy ekspansjonsevne in vitro [11]. Den mulige mekanismen til UC-MSC i behandlingen av leversykdom i sluttstadiet er at den kan reparere leveren. For tiden er det følgende meninger: ① Cellerehabilitering. Ved leversvikt kan MSC differensiere til hepatocytter og spille en alternativ terapeutisk effekt. Et stort antall studier har vist at MSC kan differensieres til funksjonelle hepatocytter i forskjellige induserende faktorer og kultursystemer in vitro, i stand til å lagre glykogen- og ureasyntese. Funksjon; ②Immunregulering. Studier har vist at MSC kan regulere immunceller ved å skille ut en rekke cytokiner i kroppen, og spille en immunmodulerende effekt; ③Anti-fibrose. MSC kan indusere hepatisk stellatcelleapoptose eller hemme aktiveringen av den, og kan utskille antifibrotiske stoffer som granulocyttkolonistimulerende faktor og matrisemetallopeptidase 9 (MMP-9) for å redusere avsetningen av ekstracellulær matrise og hemme dannelsen av leverfibrose.

I følge resultatene av en enkeltsenterstudie publisert av Third Affiliated Hospital ved Sun Yat-sen University i forrige periode, var det ingen alvorlige bivirkninger 6 timer og 72 uker etter intravenøs infusjon av MSC. Dosen var (1-6)*10^7 celler/tid i 4 ganger, noe som bekrefter sikkerheten og effektiviteten til både lavdose- og høydosebehandlinger. En annen åpen klinisk studie av Beijing 302 Hospital brukte mesenkymale stamceller i en dose på 5*10^5 celler/kg (basert på pasientens vekt på 60 kg, dosen var 3*10^7 celler/tid), ekskluderte alvorlige ACLF-pasienter ledsaget av alvorlige infeksjoner og andre alvorlige komplikasjoner. I tillegg har tidligere farmakokinetiske tester vist at halveringstiden for mesenkymale stamceller hos dyr er 3 dager.

Derfor planlegger denne forskningen å gjennomføre en enkelt-senter åpen klinisk studie for å bekrefte sikkerheten til navlestrengsavledede mesenkymale stamceller i behandlingen av ACLF, og gi sterkere klinisk bevis for sikkerheten til UC-MSCs i behandlingen av ACLF. .