Bezpečnost transfuze UC-MSC pro pacienty s ACLF

Akutní-on-chronické jaterní selhání (acute-on-chronic jaterní selhání, ACLF) je zvláštní typ rychlého zhoršení jaterních funkcí, ke kterému dochází na podkladě cirhózy nebo necirhózy, které je charakterizováno sekvenčním mnohočetným selháním orgánů a vysokým krátkodobá (28 dní) mortalita (15 %). ACLF byl poprvé navržen Jalan R a Williams R. v roce 2002. Jde o nově objevený typ kriticky nemocného jaterního onemocnění vyznačujícího se vysokou krátkodobou mortalitou po hospitalizaci [1]. V současné době není patofyziologický mechanismus ACLF jasný a jeho definice v Evropě a Asii a Tichomoří je stále kontroverzní. Závažná systémová zánětlivá reakce však často úzce souvisí s příčinou, doprovázená selháním jednoho nebo více orgánů jsou tři důležité charakteristiky ACLF. V posledních deseti letech se prevalence ACLF zvýšila. Vzhledem k rychlé progresi onemocnění a úzkému vztahu mezi mortalitou a orgánovým selháním neexistuje žádná účinná metoda ke zlepšení přežití pacientů s ACLF kromě transplantace jater. Nejnovější přehled literatury ukazuje, že 28denní a 90denní úmrtnost je až 27,8–37,6 % a 40-. 51,2 %[2].

V roce 2013 provedla Evropská asociace pro studium chronického akutního jaterního selhání (EASL-CLIF) prospektivní multicentrickou studii EASL-CLIF Chronické akutní jaterní selhání (CANONIC) ve 29 centrech pro léčbu onemocnění jater v osmi evropských zemích a navrhla chronická jaterní Skóre sekvenčního selhání orgánů (CLIF-SOFA) se používá jako klinické diagnostické kritérium pro ACLF související s alkoholem a virem hepatitidy B (HBV). Podle skóre CLIF-SOFA je 90denní mortalita pacientů s ACLF až 51 %, zatímco u pacientů bez ACLF 10 % [3]. Evropská studie CANONIC také ukazuje, že systémový zánět je hlavní hnací silou mnohočetného orgánového selhání, což je typická patogeneze pacientů s ACLF se západní jaterní cirhózou [4]. Dalším aktuálním asijským diagnostickým kritériem ACLF jsou kritéria Asijsko-pacifické asociace pro studium jaterních onemocnění (APASL), která dosáhla konsenzu v roce 2009 a pokyny byly vylepšeny v roce 2014, ale stále chybí multicentrická , prospektivní lékařské důkazy založené na důkazech na podporu. V roce 2016 byla v Číně, vedená osobou odpovědnou za tento projekt, založena orientální prospektivní multicentrická pozorovací kohorta ACLF v Číně, která zahrnovala 3970 vysoce rizikových pacientů ACLF, čímž vyplnila mezeru v přirozeném průběhu a mortalitě orientálních pacientů s ACLF, a stanovili 90denní orientální diagnostická kritéria ACLF pro mortalitu [5]. Osoba odpovědná za tento projekt také zkoumala patofyziologický mechanismus pacientů s ACLF v oblastech s vysokou prevalencí orientální HBV. Studie ukázala, že submasivní jaterní nekróza je důležitým histologickým znakem u pacientů s ACLF s cirhózou související s HBV. Systémová zánětlivá odpověď mnohočetného orgánového selhání způsobeného parenchymatickými jaterními buňkami má podobný mechanismus jako západní alkoholická ACLF [6]. Přestože příčiny typu ACLF nejsou stejné na Východě a Západě, kohorty z Východu a Západu potvrdily krátkodobě vysokou úmrtnost ACLF. Systémový zánět, subvelká nekróza a aseptický zánět mohou být všechny důležité důvody, které vedou k mnohočetnému selhání orgánů a eventuální smrti pacientů s ACLF.

Vzhledem k vysoké krátkodobé úmrtnosti ACLF a omezenému zdroji jater pro transplantaci jater je zkoumání nových metod léčby ACLF hlavním problémem, kterému čelí klinický výzkum. Mezenchymální kmenové buňky mají velké vyhlídky na uplatnění v regenerativní medicíně, protože mají silnou sebeobnovu, nízkou imunogenicitu, netumorogenitu a silnou schopnost imunitní regulace[7]. Mnoho předchozích dokumentů potvrdilo, že mezenchymální kmenové buňky na zvířecích modelech mohou podporovat regeneraci jaterních buněk, odolávat zánětu, regulovat lokální mikroprostředí a působit proti fibróze [8–10]. Mezi nimi mezenchymální kmenové buňky z pupečníku (UC-MSC) přitáhly pozornost výzkumníků, protože je lze snadno získat z lékařského odpadu – pupeční šňůry, nejsou invazivní a mají vysokou expanzní schopnost in vitro [11]. Možný mechanismus UC-MSC v léčbě konečného stádia onemocnění jater spočívá v tom, že může opravit játra. V současné době existují tyto názory: ① Buněčná rehabilitace. V případě selhání jater se MSC může diferencovat na hepatocyty a hrát alternativní terapeutický účinek. Velké množství studií prokázalo, že MSC lze diferencovat na funkční hepatocyty v různých indukujících faktorech a kultivačních systémech in vitro, schopné ukládat syntézu glykogenu a močoviny. Funkce; ②Imunitní regulace. Studie ukázaly, že MSC může regulovat imunitní buňky vylučováním různých cytokinů v těle a má imunomodulační účinek; ③Antifibróza. MSC může indukovat apoptózu hvězdicových buněk jater nebo inhibovat jejich aktivaci a může vylučovat antifibrotické látky, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů a matricová metalopeptidáza 9 (MMP-9), aby se snížilo ukládání extracelulární matrice a inhibovala se tvorba jaterní fibrózy.

Podle výsledků jednocentrické klinické studie publikované třetí přidruženou nemocnicí Sun Yat-sen University v předchozím období nebyly po 6 hodinách a 72 týdnech po intravenózní infuzi MSC zaznamenány žádné závažné nežádoucí reakce. Dávka byla (1-6)*10^7 buněk/čas 4krát, což potvrzuje bezpečnost a účinnost léčby nízkou dávkou i vysokou dávkou. Další otevřená klinická studie nemocnice Beijing 302 Hospital používala mezenchymální kmenové buňky v dávce 5*10^5 buněk/kg (na základě hmotnosti pacienta 60 kg, dávka byla 3*10^7 buněk/čas), vylučovala pacienty s těžkým ACLF doprovázené těžkými infekcemi a dalšími závažnými komplikacemi. Předchozí farmakokinetické testy navíc ukázaly, že poločas mezenchymálních kmenových buněk u zvířat je 3 dny.

Proto tento výzkum plánuje provést otevřenou klinickou studii v jednom centru, která potvrdí bezpečnost mezenchymálních kmenových buněk pocházejících z pupečníkové šňůry při léčbě ACLF a poskytne silnější klinické důkazy o bezpečnosti UC-MSC při léčbě ACLF. .