ACLF 患者 UC-MSC 输注的安全性

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在肝硬化或非肝硬化的基础上发生的一种特殊类型的肝功能快速恶化，其特征是序贯性多器官功能衰竭和高短期（28 天）死亡率 (15%)。 ACLF 最早由 Jalan R 和 Williams R. 于 2002 年提出。 是一种新发现的以住院后短期死亡率高为特征的危重肝病[1]。 目前，ACLF的病理生理机制尚不明确，在欧洲和亚太地区对其定义仍有争议。 但严重的全身炎症反应往往与病因密切相关，伴有单器官或多器官功能衰竭是ACLF的三个重要特征。 在过去的十年中，ACLF 的患病率有所增加。 由于病情进展迅速，死亡率与器官衰竭关系密切，目前除了肝移植外，尚无有效的方法来提高ACLF患者的生存率。 最新文献回顾显示，28天和90天死亡率高达27.8-37.6% 和 40-，分别。 51.2%[2]。

2013年，欧洲慢性急性肝衰竭研究协会（EASL-CLIF）在欧洲8个国家的29个肝病治疗中心进行了前瞻性多中心EASL-CLIF慢性急性肝衰竭（CANONIC）研究，提出慢性肝病以衰竭序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA）评分作为酒精性和乙型肝炎病毒（HBV）相关ACLF的临床诊断标准。 根据 CLIF-SOFA 评分，ACLF 患者的 90 天死亡率高达 51%，而非 ACLF 患者的 90 天死亡率为 10% [3]。 欧洲CANONIC研究也表明，全身炎症是多器官功能衰竭的主要驱动力，是西方肝硬化ACLF患者的典型发病机制[4]。 另一方面，目前亚洲ACLF诊断标准为亚太肝病研究协会（APASL）标准，2009年达成共识，2014年指南得到完善，但仍缺乏多中心、前瞻性循证医学证据支持。 2016年，在该项目负责人的带领下，在中国建立了东方ACLF前瞻性多中心观察队列，纳入3970例ACLF高危患者，填补了东方ACLF患者自然病程和病死率的空白，并建立了东方ACLF 90天死亡率诊断标准[5]。 该项目负责人还探讨了东方HBV高流行地区ACLF患者的病理生理机制。 研究表明，次大块肝坏死是 HBV 相关肝硬化 ACLF 患者的重要组织学特征。 肝实质细胞引起的多器官功能衰竭的全身炎症反应与西方酒精性ACLF的机制相似[6]。 尽管东西方ACLF类型的病因不尽相同，但东西方的队列证实了ACLF的短期高死亡率。 全身炎症、亚大坏死、无菌性炎症均可能是导致ACLF患者多器官功能衰竭、最终死亡的重要原因。

由于ACLF短期死亡率高，肝移植肝源有限，探索治疗ACLF的新方法是临床研究面临的重大课题。 间充质干细胞具有很强的自我更新能力、低免疫原性、非致瘤性、免疫调节能力强等特点,在再生医学中具有广阔的应用前景[7]。 以往许多文献证实间充质干细胞在动物模型中具有促进肝细胞再生、抗炎症、调节局部微环境和抗纤维化等作用[8-10]。 其中，脐带间充质干细胞（UC-MSC）因易于从医疗废弃物——脐带中获取、无侵入性、体外扩增能力强等特点而受到研究者的关注[11]。 UC-MSC治疗终末期肝病的可能机制是修复肝脏。 目前有以下观点：①细胞康复。 在肝功能衰竭的情况下，MSC可分化为肝细胞，发挥替代治疗作用。 大量研究表明，MSC在体外可以在不同的诱导因子和培养体系下分化为功能性肝细胞，能够储存糖原和合成尿素。 功能; ②免疫调节。 研究表明，MSC可通过分泌多种细胞因子调节机体免疫细胞，发挥免疫调节作用； ③抗纤维化。 MSC可诱导肝星状细胞凋亡或抑制其活化，并可分泌粒细胞集落刺激因子、基质金属肽酶9（MMP-9）等抗纤维化物质，减少细胞外基质沉积，抑制肝纤维化的形成。

根据中山大学附属第三医院前期公布的单中心临床试验结果，静脉输注MSCs后6小时72周均未出现严重不良反应。 剂量为(1-6)*10^7个细胞/次，共4次，证实了低剂量和高剂量治疗的安全性和有效性。 北京302医院另一项开放性临床试验使用剂量为5*10^5个细胞/kg的间充质干细胞（根据患者体重60kg，剂量为3*10^7个细胞/次），排除重症ACLF患者伴有严重感染和其他严重并发症。 此外，以往的药代动力学试验表明，间充质干细胞在动物体内的半衰期为3天。

因此，本研究拟开展单中心开放性临床试验，证实脐带间充质干细胞治疗ACLF的安全性，为UC-MSCs治疗ACLF的安全性提供更有力的临床证据。 .