Seguridad de la transfusión de UC-MSC para pacientes con ACLF

La insuficiencia hepática aguda sobre crónica (insuficiencia hepática aguda sobre crónica, ACLF, por sus siglas en inglés) es un tipo especial de deterioro rápido de la función hepática que ocurre sobre la base de cirrosis o no cirrosis, que se caracteriza por falla orgánica múltiple secuencial y alta mortalidad a corto plazo (28 días) (15%). ACLF fue propuesto por primera vez por Jalan R y Williams R. en 2002. Es un tipo recientemente descubierto de enfermedad hepática en estado crítico que se caracteriza por una alta mortalidad a corto plazo después de la hospitalización [1]. En la actualidad, el mecanismo fisiopatológico de la ACLF no está claro y su definición en Europa y Asia-Pacífico sigue siendo controvertida. Sin embargo, la respuesta inflamatoria sistémica grave suele estar estrechamente relacionada con la causa, acompañada de insuficiencia orgánica única o múltiple, que son tres características importantes de la ACLF. En los últimos diez años, la prevalencia de ACLF ha aumentado. Debido al rápido progreso de la enfermedad y la estrecha relación entre la mortalidad y la insuficiencia orgánica, no existe un método eficaz para mejorar la tasa de supervivencia de los pacientes con ACLF, excepto el trasplante de hígado. La última revisión de la literatura muestra que las tasas de mortalidad de 28 y 90 días son tan altas como 27.8-37.6% y 40-, respectivamente. 51,2%[2].

En 2013, la Asociación Europea para el Estudio de la Insuficiencia Hepática Aguda Crónica (EASL-CLIF) realizó un estudio multicéntrico prospectivo de Insuficiencia Hepática Aguda Crónica (CANONIC) EASL-CLIF en 29 centros de tratamiento de enfermedades hepáticas en ocho países europeos, y propuso La puntuación de la evaluación de falla orgánica secuencial (CLIF-SOFA) se utiliza como criterio de diagnóstico clínico para la ACLF relacionada con el virus de la hepatitis B y alcohólico (VHB). Según la puntuación CLIF-SOFA, la tasa de mortalidad a los 90 días de los pacientes con ACLF es de hasta el 51 %, mientras que la de los pacientes sin ACLF es del 10 % [3]. El estudio europeo CANONIC también muestra que la inflamación sistémica es la principal fuerza impulsora de la insuficiencia multiorgánica, que es una patogenia típica de los pacientes con ACLF y cirrosis hepática occidental [4]. Por otro lado, los criterios de diagnóstico asiáticos ACLF actuales son los criterios de la Asociación de Asia Pacífico para el Estudio de Enfermedades del Hígado (APASL), que alcanzaron un consenso en 2009, y las pautas se mejoraron en 2014, pero todavía faltan criterios multicéntricos. , evidencia médica prospectiva basada en evidencia para apoyar . En 2016, liderado por el responsable de este proyecto, se estableció en China una cohorte de observación prospectiva multicéntrica oriental ACLF, que incluyó a 3970 pacientes de alto riesgo ACLF, llenando el vacío en el curso natural y la mortalidad de los pacientes orientales ACLF, y estableció un criterio de diagnóstico oriental ACLF de 90 días para la mortalidad [5]. El responsable de este proyecto también exploró el mecanismo fisiopatológico de los pacientes con ACLF en áreas con alta prevalencia de VHB oriental. El estudio mostró que la necrosis hepática submasiva es una característica histológica importante en pacientes con ACLF y cirrosis relacionada con el VHB. La respuesta inflamatoria sistémica de la insuficiencia orgánica múltiple causada por las células hepáticas parenquimatosas tiene un mecanismo similar al de la ACLF alcohólica occidental [6]. Aunque las causas del tipo ACLF no son las mismas en el este y el oeste, las cohortes del este y del oeste han confirmado la alta tasa de mortalidad a corto plazo de ACLF. La inflamación sistémica, la necrosis subgrande y la inflamación aséptica pueden ser razones importantes que conducen a una insuficiencia orgánica múltiple y, finalmente, a la muerte de los pacientes con ACLF.

Debido a la alta mortalidad a corto plazo de ACLF y la fuente limitada de hígado para el trasplante de hígado, la exploración de nuevos métodos para el tratamiento de ACLF es un problema importante que enfrenta la investigación clínica. Las células madre mesenquimales tienen grandes perspectivas de aplicación en medicina regenerativa debido a su fuerte autorrenovación, baja inmunogenicidad, no tumorigenicidad y fuerte capacidad de regulación inmunológica [7]. Muchos documentos anteriores han confirmado que las células madre mesenquimales en modelos animales pueden promover la regeneración de células hepáticas, resistir la inflamación, regular el microambiente local y combatir la fibrosis [8-10]. Entre ellas, las células madre mesenquimales del cordón umbilical (UC-MSC) han atraído la atención de los investigadores porque se obtienen fácilmente de los desechos médicos del cordón umbilical, no son invasivas y tienen una alta capacidad de expansión in vitro [11]. El posible mecanismo de UC-MSC en el tratamiento de la enfermedad hepática en etapa terminal es que puede reparar el hígado. En la actualidad, existen las siguientes opiniones: ① Rehabilitación celular. En el caso de insuficiencia hepática, las MSC pueden diferenciarse en hepatocitos y desempeñar un efecto terapéutico alternativo. Un gran número de estudios han demostrado que las CMM pueden diferenciarse en hepatocitos funcionales en diferentes factores inductores y sistemas de cultivo in vitro, capaces de almacenar glucógeno y síntesis de urea. Función; ② Regulación inmune. Los estudios han demostrado que las MSC pueden regular las células inmunitarias al secretar una variedad de citocinas en el cuerpo y desempeñar un efecto inmunomodulador; ③Anti-fibrosis. Las MSC pueden inducir la apoptosis de las células estrelladas hepáticas o inhibir su activación, y pueden secretar sustancias antifibróticas como el factor estimulante de colonias de granulocitos y la metalopeptidasa de matriz 9 (MMP-9) para reducir el depósito de matriz extracelular e inhibir la formación de fibrosis hepática.

Según los resultados de un ensayo clínico de un solo centro publicado por el Tercer Hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-sen en el período anterior, no hubo reacciones adversas graves a las 6 horas y 72 semanas después de la infusión intravenosa de MSC. La dosis fue (1-6)*10^7 células/tiempo durante 4 veces, lo que confirma la seguridad y eficacia de los tratamientos con dosis bajas y altas. Otro ensayo clínico abierto del Beijing 302 Hospital usó células madre mesenquimales en una dosis de 5*10^5 células/kg (basado en el peso del paciente de 60 kg, la dosis fue de 3*10^7 células/hora), excluyó a los pacientes con ACLF grave acompañada de infecciones graves y otras complicaciones graves. Además, pruebas farmacocinéticas anteriores mostraron que la vida media de las células madre mesenquimales en animales es de 3 días.

Por lo tanto, esta investigación planea llevar a cabo un ensayo clínico abierto en un solo centro para confirmar la seguridad de las células madre mesenquimales derivadas del cordón umbilical en el tratamiento de la ACLF y proporcionar evidencia clínica más sólida de la seguridad de las UC-MSC en el tratamiento de la ACLF. .