Безопасность трансфузии UC-MSC для пациентов с ACLF

Острая-при-хронической печеночной недостаточности (ОХПН) - особый вид быстрого ухудшения функции печени, возникающего на фоне цирроза или нецирроза, который характеризуется последовательной полиорганной недостаточностью и высокой краткосрочная (28 дней) смертность (15%). ACLF был впервые предложен Джаланом Р. и Уильямсом Р. в 2002 году. Это недавно открытый тип критического заболевания печени, характеризующийся высокой краткосрочной смертностью после госпитализации [1]. В настоящее время патофизиологический механизм ACLF не ясен, и его определение в Европе и Азиатско-Тихоокеанском регионе все еще остается спорным. Однако тяжелая системная воспалительная реакция часто тесно связана с причиной, сопровождающейся недостаточностью одного или нескольких органов, что является тремя важными характеристиками ACLF. За последние десять лет распространенность ACLF увеличилась. Из-за быстрого прогрессирования заболевания и тесной связи между смертностью и органной недостаточностью не существует эффективного метода повышения выживаемости пациентов с ACLF, кроме трансплантации печени. Последний обзор литературы показывает, что 28-дневная и 90-дневная смертность достигает 27,8-37,6%. и 40- соответственно. 51,2%[2].

В 2013 году Европейская ассоциация по изучению хронической острой печеночной недостаточности (EASL-CLIF) провела проспективное многоцентровое исследование хронической острой печеночной недостаточности EASL-CLIF (CANONIC) в 29 центрах лечения заболеваний печени в восьми европейских странах и предложила Оценка последовательной органной недостаточности (CLIF-SOFA) используется в качестве клинического диагностического критерия для алкогольной и вирусной гепатита В (HBV), связанной с ACLF. По шкале CLIF-SOFA 90-дневная смертность пациентов с ACLF достигает 51%, а у пациентов без ACLF — 10% [3]. Европейское исследование CANONIC также показывает, что системное воспаление является основной движущей силой полиорганной недостаточности, которая является типичным патогенезом пациентов с ACLF с западным циррозом печени [4]. С другой стороны, текущими диагностическими критериями азиатской ACLF являются критерии Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению заболеваний печени (APASL), которые достигли консенсуса в 2009 г., а рекомендации были улучшены в 2014 г., но по-прежнему отсутствуют многоцентровые критерии. , предполагаемые доказательные медицинские доказательства в поддержку. В 2016 году под руководством руководителя этого проекта в Китае была создана проспективная многоцентровая когорта наблюдения восточной ACLF, в которую вошли 3970 пациентов с высоким риском ACLF, восполнив пробел в естественном течении и смертности пациентов восточной ACLF. и установили 90-дневные восточные диагностические критерии ACLF для смертности [5]. Ответственный за этот проект также исследовал патофизиологический механизм пациентов с ACLF в районах с высокой распространенностью восточного HBV. Исследование показало, что субмассивный некроз печени является важным гистологическим признаком у пациентов с ACLF с циррозом, связанным с HBV. Системная воспалительная реакция при полиорганной недостаточности, вызванная паренхиматозными клетками печени, имеет сходный механизм с западной алкогольной ACLF [6]. Хотя причины типа ACLF неодинаковы на Востоке и на Западе, когорты с Востока и Запада подтвердили краткосрочную высокую смертность от ACLF. Системное воспаление, субкрупный некроз и асептическое воспаление могут быть важными причинами, которые приводят к полиорганной недостаточности и, в конечном итоге, к смерти пациентов с ACLF.

Из-за высокой краткосрочной смертности от ACLF и ограниченного источника печени для трансплантации печени изучение новых методов лечения ACLF является серьезной проблемой, стоящей перед клиническими исследованиями. Мезенхимальные стволовые клетки имеют большие перспективы применения в регенеративной медицине из-за их сильного самообновления, низкой иммуногенности, неонкогенности и сильной способности к иммунорегуляции [7]. Многие предыдущие документы подтвердили, что мезенхимальные стволовые клетки на животных моделях могут способствовать регенерации клеток печени, противостоять воспалению, регулировать локальную микросреду и предотвращать фиброз [8-10]. Среди них мезенхимальные стволовые клетки пуповины (UC-MSC) привлекли внимание исследователей, поскольку они легко получаются из медицинских отходов - пуповины, не инвазивны и обладают высокой способностью к экспансии in vitro [11]. Возможный механизм UC-MSC при лечении терминальной стадии заболевания печени заключается в том, что он может восстанавливать печень. В настоящее время существуют следующие мнения: ① Клеточная реабилитация. В случае печеночной недостаточности МСК могут дифференцироваться в гепатоциты и оказывать альтернативное терапевтическое действие. Большое количество исследований показало, что МСК могут дифференцироваться в функциональные гепатоциты в различных индуцирующих факторах и системах культивирования in vitro, способные к запасанию гликогена и синтезу мочевины. функция; ② Иммунная регуляция. Исследования показали, что МСК могут регулировать иммунные клетки, секретируя в организме различные цитокины, и оказывать иммуномодулирующее действие; ③Антифиброз. МСК могут индуцировать апоптоз звездчатых клеток печени или ингибировать его активацию, а также могут секретировать антифибротические вещества, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и матриксная металлопептидаза 9 (ММР-9), для уменьшения отложения внеклеточного матрикса и ингибирования образования фиброза печени.

Согласно результатам одноцентрового клинического исследования, опубликованным Третьей аффилированной больницей Университета Сунь Ятсена в предыдущий период, через 6 часов и 72 недели после внутривенной инфузии МСК не было отмечено серьезных побочных реакций. Доза составляла (1-6)*10^7 клеток/время 4 раза, что подтверждает безопасность и эффективность лечения как низкими, так и высокими дозами. В другом открытом клиническом исследовании Пекинской больницы 302 использовались мезенхимальные стволовые клетки в дозе 5*10^5 клеток/кг (исходя из веса пациента 60 кг, доза составляла 3*10^7 клеток/время), исключая пациентов с тяжелым течением ACLF. сопровождаются тяжелыми инфекциями и другими тяжелыми осложнениями. Кроме того, предыдущие фармакокинетические испытания показали, что период полувыведения мезенхимальных стволовых клеток у животных составляет 3 дня.

Таким образом, в этом исследовании планируется провести одноцентровое открытое клиническое исследование, чтобы подтвердить безопасность мезенхимальных стволовых клеток, полученных из пуповины, при лечении ACLF, а также предоставить более убедительные клинические доказательства безопасности UC-MSCs при лечении ACLF. .