Sicherheit der UC-MSC-Transfusion für ACLF-Patienten

Akut-auf-chronisches Leberversagen (akut-auf-chronisches Leberversagen, ACLF) ist eine spezielle Form der schnellen Verschlechterung der Leberfunktion, die auf der Grundlage einer Zirrhose oder Nicht-Zirrhose auftritt, die durch sequenzielles multiples Organversagen und hohe gekennzeichnet ist kurzfristige (28 Tage) Sterblichkeit (15 %). ACLF wurde erstmals 2002 von Jalan R. und Williams R. vorgeschlagen. Es handelt sich um eine neu entdeckte Art von kritisch kranken Lebererkrankungen, die durch eine hohe kurzfristige Sterblichkeit nach Krankenhausaufenthalt gekennzeichnet ist [1]. Derzeit ist der pathophysiologische Mechanismus von ACLF nicht klar, und seine Definition in Europa und im asiatisch-pazifischen Raum ist immer noch umstritten. Eine schwere systemische Entzündungsreaktion ist jedoch oft eng mit der Ursache verbunden, begleitet von einem einzelnen oder mehreren Organversagen sind drei wichtige Merkmale von ACLF. In den letzten zehn Jahren hat die Prävalenz von ACLF zugenommen. Aufgrund des raschen Fortschreitens der Erkrankung und des engen Zusammenhangs zwischen Mortalität und Organversagen gibt es außer der Lebertransplantation keine wirksame Methode zur Verbesserung der Überlebensrate von ACLF-Patienten. Die neueste Literaturrecherche zeigt, dass die 28-Tage- und 90-Tage-Mortalitätsraten bei 27,8-37,6 % liegen. bzw. 40-. 51,2 %[2].

Im Jahr 2013 führte die European Association for the Study of Chronic Acute Liver Failure (EASL-CLIF) eine prospektive multizentrische EASL-CLIF-Studie zu chronischem akutem Leberversagen (CANONIC) in 29 Behandlungszentren für Lebererkrankungen in acht europäischen Ländern durch und schlug eine chronische Leber vor Die Bewertung des sequentiellen Organversagens (CLIF-SOFA)-Score wird als klinisches Diagnosekriterium für alkoholbedingtes und Hepatitis-B-Virus (HBV)-bezogenes ACLF verwendet. Laut CLIF-SOFA-Score beträgt die 90-Tage-Sterblichkeitsrate von ACLF-Patienten sogar 51 %, die von Nicht-ACLF-Patienten 10 % [3]. Die europäische CANONIC-Studie zeigt auch, dass systemische Entzündungen die Haupttriebkraft für multiples Organversagen sind, das eine typische Pathogenese von ACLF-Patienten mit westlicher Leberzirrhose ist [4]. Zum anderen sind die aktuellen asiatischen ACLF-Diagnosekriterien die Kriterien der Asia Pacific Association for the Study of Liver Diseases (APASL), die 2009 einen Konsens erreichten, und die Richtlinien wurden 2014 verbessert, aber es fehlt immer noch an Multicentern , prospektive evidenzbasierte medizinische Beweise zur Unterstützung . Im Jahr 2016 wurde unter der Leitung der für dieses Projekt verantwortlichen Person in China eine prospektive multizentrische Beobachtungskohorte für orientalisches ACLF eingerichtet, die 3970 ACLF-Hochrisikopatienten umfasste und die Lücke im natürlichen Verlauf und der Sterblichkeit von orientalischen ACLF-Patienten füllte. und etablierte ein 90-Tage-orientalisches ACLF-Diagnosekriterium für die Mortalität [5]. Die für dieses Projekt verantwortliche Person untersuchte auch den pathophysiologischen Mechanismus von ACLF-Patienten in Gebieten mit hoher Prävalenz von orientalischem HBV. Die Studie zeigte, dass submassive Lebernekrose ein wichtiges histologisches Merkmal bei ACLF-Patienten mit HBV-bedingter Zirrhose ist. Die systemische Entzündungsreaktion bei multiplem Organversagen, die durch parenchymale Leberzellen verursacht wird, hat einen ähnlichen Mechanismus wie der westliche alkoholische ACLF [6]. Obwohl die Ursachen des ACLF-Typs in Ost und West nicht dieselben sind, haben die Kohorten aus Ost und West die kurzfristig hohe Sterblichkeitsrate von ACLF bestätigt. Systemische Entzündung, subgroße Nekrose und aseptische Entzündung können wichtige Gründe sein, die zu multiplem Organversagen und schließlich zum Tod von ACLF-Patienten führen.

Aufgrund der hohen kurzfristigen Sterblichkeit von ACLF und der begrenzten Leberquelle für Lebertransplantationen ist die Erforschung neuer Methoden zur Behandlung von ACLF ein wichtiges Thema für die klinische Forschung. Mesenchymale Stammzellen haben aufgrund ihrer starken Selbsterneuerung, geringen Immunogenität, Nicht-Tumorigenität und starken Immunregulationsfähigkeit große Anwendungsaussichten in der regenerativen Medizin[7]. Viele frühere Dokumente haben bestätigt, dass mesenchymale Stammzellen in Tiermodellen die Leberzellregeneration fördern, Entzündungen widerstehen, die lokale Mikroumgebung regulieren und Fibrose bekämpfen können [8-10]. Unter ihnen haben mesenchymale Nabelschnurstammzellen (UC-MSC) die Aufmerksamkeit der Forscher auf sich gezogen, weil sie leicht aus dem medizinischen Abfall – der Nabelschnur – gewonnen werden können, nicht invasiv sind und in vitro ein hohes Expansionsvermögen aufweisen [11]. Der mögliche Mechanismus von UC-MSC bei der Behandlung von Lebererkrankungen im Endstadium besteht darin, dass es die Leber reparieren kann. Derzeit gibt es folgende Meinungen: ① Zellrehabilitation. Bei Leberversagen können MSC in Hepatozyten differenzieren und eine alternative therapeutische Wirkung spielen. Eine große Anzahl von Studien hat gezeigt, dass MSC in verschiedenen Induktionsfaktoren und Kultursystemen in vitro in funktionelle Hepatozyten differenziert werden können, die in der Lage sind, die Glykogen- und Harnstoffsynthese zu speichern. Funktion; ②Immunregulierung. Studien haben gezeigt, dass MSC Immunzellen durch die Sekretion einer Vielzahl von Zytokinen im Körper regulieren und eine immunmodulatorische Wirkung ausüben können; ③Anti-Fibrose. MSC kann hepatische Sternzellapoptose induzieren oder ihre Aktivierung hemmen und kann antifibrotische Substanzen wie Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor und Matrix-Metallopeptidase 9 (MMP-9) sezernieren, um die Ablagerung von extrazellulärer Matrix zu reduzieren und die Bildung von Leberfibrose zu hemmen.

Gemäß den Ergebnissen einer vom Third Affiliated Hospital der Sun Yat-sen University im vorangegangenen Zeitraum veröffentlichten klinischen Studie an einem einzigen Zentrum gab es 6 Stunden und 72 Wochen nach der intravenösen Infusion von MSCs keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Dosis war (1-6)*10^7 Zellen/Zeit für 4 Mal, was die Sicherheit und Wirksamkeit sowohl von Behandlungen mit niedriger als auch mit hoher Dosis bestätigt. Eine weitere offene klinische Studie des Beijing 302 Hospital verwendete mesenchymale Stammzellen in einer Dosis von 5*10^5 Zellen/kg (bezogen auf das Gewicht des Patienten von 60kg betrug die Dosis 3*10^7 Zellen/Zeit), schloss Patienten mit schwerem ACLF aus begleitet von schweren Infektionen und anderen schwerwiegenden Komplikationen. Darüber hinaus haben frühere pharmakokinetische Tests gezeigt, dass die Halbwertszeit von mesenchymalen Stammzellen bei Tieren 3 Tage beträgt.

Daher plant diese Forschung die Durchführung einer offenen klinischen Studie an einem Zentrum, um die Sicherheit von aus der Nabelschnur stammenden mesenchymalen Stammzellen bei der Behandlung von ACLF zu bestätigen und stärkere klinische Beweise für die Sicherheit von UC-MSCs bei der Behandlung von ACLF zu liefern .