ACLF 환자에 대한 UC-MSC 수혈의 안전성

급성-만성 간부전(급성-만성 간부전, ACLF)은 간경변증 또는 비간경변증을 기반으로 발생하는 특수한 유형의 급속한 간 기능 저하로, 순차적인 다발성 장기 부전과 높은 간경화를 특징으로 합니다. 단기(28일) 사망률(15%). ACLF는 2002년 Jalan R과 Williams R.에 의해 처음 제안되었습니다. 입원 후 높은 단기 사망률을 특징으로 하는 새로 발견된 유형의 중환자 간 질환입니다[1]. 현재 ACLF의 병태생리학적 기전은 명확하지 않으며, 유럽과 아시아태평양 지역에서 정의가 아직 논란이 되고 있다. 그러나 심각한 전신 염증 반응은 종종 원인과 밀접한 관련이 있으며 단일 또는 다중 장기 부전을 동반하는 것이 ACLF의 세 가지 중요한 특징입니다. 지난 10년 동안 ACLF의 유병률이 증가했습니다. 질병의 빠른 진행과 사망률과 장기 부전 사이의 밀접한 관계로 인해 ACLF 환자의 생존율을 향상시키는 효과적인 방법은 간 이식 외에는 없습니다. 최신 문헌 검토에 따르면 28일 및 90일 사망률은 27.8-37.6%로 높습니다. 및 40-, 각각. 51.2%[2].

2013년 유럽 만성 급성 간부전 연구 협회(EASL-CLIF)는 유럽 8개국의 29개 간 질환 치료 센터에서 전향적인 다기관 EASL-CLIF 만성 급성 간부전(CANONIC) 연구를 수행하고 만성 간 CLIF-SOFA(failure-sequential organ failure assessment) 점수는 알코올 및 B형 간염 바이러스(HBV) 관련 ACLF의 임상 진단 기준으로 사용됩니다. CLIF-SOFA 점수에 따르면 ACLF 환자의 90일 사망률은 51%로 높고 비 ACLF 환자의 사망률은 10%이다[3]. 유럽 ​​CANONIC 연구에서도 전신 염증이 다발성 장기 부전의 주요 원동력이며 이는 서구간경변증 ACLF 환자의 전형적인 발병기전인 것으로 나타났습니다[4]. 또 현재의 아시아 ACLF 진단 기준은 2009년에 합의에 도달한 APASL(Asia Pacific Association for the Study of Liver Diseases) 기준이며, 2014년에 가이드라인이 개선되었지만 여전히 , 뒷받침할 전향적 증거 기반 의학적 증거 . 2016년 본 프로젝트의 책임자를 필두로 중국에서 한방 ACLF 전향적 다기관 관찰 코호트를 구성하였으며, 여기에는 3970명의 ACLF 고위험 환자가 포함되어 동양 ACLF 환자의 자연 경과 및 사망률의 격차를 메우고, 사망에 대한 90일 한방 ACLF 진단 기준을 수립하였다[5]. 이번 프로젝트의 담당자는 한방성 HBV 유병률이 높은 지역에서 ACLF 환자의 병태생리학적 기전도 탐색했다. 이 연구는 준대형 간 괴사가 HBV 관련 간경변증이 있는 ACLF 환자에서 중요한 조직학적 특징임을 보여주었습니다. 실질 간세포에 의한 다발성 장기 부전의 전신 염증 반응은 서양 알코올성 ACLF와 유사한 기전을 가지고 있다[6]. ACLF 유형의 원인은 동양과 서양에서 동일하지 않지만 동양과 서양의 코호트에서는 ACLF의 단기 높은 사망률을 확인했습니다. 전신 염증, 아대형 괴사 및 무균성 염증은 모두 ACLF 환자의 다발성 장기 부전 및 궁극적인 사망으로 이어지는 중요한 원인일 수 있습니다.

ACLF의 높은 단기 사망률과 간 이식을 위한 제한된 간 소스로 인해 ACLF 치료를 위한 새로운 방법을 탐색하는 것이 임상 연구에 직면한 주요 문제입니다. 중간엽 줄기세포는 강력한 자기 재생성, 낮은 면역원성, 비종양원성 및 강력한 면역 조절 능력으로 인해 재생 의학 분야에서 큰 응용 가능성을 가지고 있습니다[7]. 이전의 많은 문서에서 동물 모델의 중간엽 줄기세포가 간세포 재생을 촉진하고 염증에 저항하며 국소 미세 환경을 조절하고 섬유화를 억제할 수 있음을 확인했습니다[8-10]. 그 중 UC-MSC(탯줄중간엽줄기세포)는 의료폐기물인 탯줄에서 쉽게 얻을 수 있고, 비침습적이며, in vitro에서 높은 확장능을 가지고 있어 연구자들의 주목을 받고 있다[11]. 말기 간 질환의 치료에서 UC-MSC의 가능한 메커니즘은 간을 복구할 수 있다는 것입니다. 현재 다음과 같은 의견이 있습니다. ① 세포 재생. 간부전의 경우 MSC는 간세포로 분화되어 대체 치료 효과를 나타낼 수 있습니다. 많은 연구에서 MSC가 글리코겐과 요소 합성을 저장할 수 있는 in vitro 배양 시스템과 다양한 유도 인자에서 기능성 간세포로 분화될 수 있음을 보여주었습니다. 기능; ②면역 조절. 연구에 따르면 MSC는 신체에서 다양한 사이토카인을 분비하여 면역 세포를 조절할 수 있고 면역 조절 효과를 나타낼 수 있습니다. ③항섬유증. MSC는 간 성상 세포의 세포사멸을 유도하거나 그 활성화를 억제할 수 있으며, 과립구 콜로니 자극 인자 및 매트릭스 메탈로펩티다아제 9(MMP-9)와 같은 항섬유화 물질을 분비하여 세포외 기질의 침착을 감소시키고 간 섬유화의 형성을 억제할 수 있습니다.

이전 기간 중산대학 제3부속병원에서 발표한 단일센터 임상시험 결과에 따르면 중간엽 줄기세포 정맥주사 후 6시간 72주째 심각한 이상반응은 발생하지 않았다. 투여량은 (1-6)*10^7 cells/time으로 4회 투여하여 저용량과 고용량 모두 안전성과 유효성을 확인하였다. 북경302병원의 또 다른 공개임상시험에서는 중간엽 줄기세포를 5*10^5 cells/kg(환자 체중 60kg 기준, 투여량은 3*10^7 cells/time)으로 사용하였으며, 중증 ACLF 환자는 제외하였다. 심각한 감염 및 기타 심각한 합병증이 동반됩니다. 또한, 이전의 약동학 시험에서는 동물에서 중간엽 줄기세포의 반감기가 3일인 것으로 나타났다.

따라서 본 연구는 ACLF 치료에서 제대유래 중간엽 줄기세포의 안전성을 확인하고, ACLF 치료에서 UC-MSC의 안전성에 대한 보다 강력한 임상적 근거를 제공하기 위해 단일 센터 공개 임상시험을 진행할 계획이다. .