Veiligheid van UC-MSC-transfusie voor ACLF-patiënten

Acuut-op-chronisch leverfalen (acuut-op-chronisch leverfalen, ACLF) is een speciaal type snelle verslechtering van de leverfunctie die optreedt op basis van cirrose of niet-cirrose, die wordt gekenmerkt door opeenvolgend meervoudig orgaanfalen en hoge sterfte op korte termijn (28 dagen) (15%). ACLF werd voor het eerst voorgesteld door Jalan R en Williams R. in 2002. Het is een nieuw ontdekte vorm van ernstig zieke leverziekte die wordt gekenmerkt door een hoge mortaliteit op korte termijn na ziekenhuisopname [1]. Op dit moment is het pathofysiologische mechanisme van ACLF niet duidelijk en de definitie ervan in Europa en Azië-Pacific is nog steeds controversieel. Ernstige systemische ontstekingsreactie is echter vaak nauw verwant aan de oorzaak, vergezeld van enkelvoudig of meervoudig orgaanfalen zijn drie belangrijke kenmerken van ACLF. In de afgelopen tien jaar is de prevalentie van ACLF toegenomen. Vanwege de snelle voortgang van de ziekte en de nauwe relatie tussen mortaliteit en orgaanfalen, is er geen effectieve methode om de overlevingskans van ACLF-patiënten te verbeteren, behalve levertransplantatie. Uit het laatste literatuuronderzoek blijkt dat de 28-dagen en 90-dagen sterftecijfers oplopen tot 27,8-37,6% en 40-, respectievelijk. 51,2%[2].

In 2013 voerde de European Association for the Study of Chronic Acute Liver Failure (EASL-CLIF) een prospectieve multicenter EASL-CLIF Chronic Acute Liver Failure (CANONIC)-studie uit in 29 behandelcentra voor leverziekte in acht Europese landen, en stelde chronische leverfalen voor falen-sequentiële beoordeling van orgaanfalen (CLIF-SOFA)-score wordt gebruikt als de klinische diagnostische criteria voor aan alcohol en hepatitis B-virus (HBV) gerelateerde ACLF. Volgens de CLIF-SOFA-score is het sterftecijfer na 90 dagen van ACLF-patiënten maar liefst 51%, terwijl dat van niet-ACLF-patiënten 10% is [3]. De Europese CANONIC-studie toont ook aan dat systemische ontsteking de belangrijkste drijvende kracht is achter meervoudig orgaanfalen, wat een typische pathogenese is van ACLF-patiënten met westerse levercirrose [4]. Anderzijds zijn de huidige Aziatische ACLF-diagnostische criteria de criteria van de Asia Pacific Association for the Study of Liver Diseases (APASL), die in 2009 een consensus bereikte en de richtlijnen in 2014 werden verbeterd, maar er is nog steeds een gebrek aan multi-center , prospectief evidence-based medisch bewijs ter ondersteuning van . In 2016 werd onder leiding van de persoon die verantwoordelijk was voor dit project een oriëntaals ACLF prospectief multicenter observatiecohort opgericht in China, dat 3970 ACLF hoog-risicopatiënten omvatte, waarmee het gat in het natuurlijke beloop en de mortaliteit van oosterse ACLF-patiënten werd opgevuld. en stelde een oosterse ACLF-diagnostische criteria voor mortaliteit van 90 dagen vast [5]. De verantwoordelijke van dit project onderzocht ook het pathofysiologische mechanisme van ACLF-patiënten in gebieden met een hoge prevalentie van oosterse HBV. De studie toonde aan dat submassieve levernecrose een belangrijk histologisch kenmerk is bij ACLF-patiënten met HBV-gerelateerde cirrose. De systemische ontstekingsreactie van meervoudig orgaanfalen veroorzaakt door parenchymale levercellen heeft een soortgelijk mechanisme als dat van westerse alcoholische ACLF [6]. Hoewel de oorzaken van het ACLF-type niet hetzelfde zijn in het Oosten en het Westen, hebben de cohorten uit het Oosten en het Westen het hoge sterftecijfer van ACLF op korte termijn bevestigd. Systemische ontsteking, subgrote necrose en aseptische ontsteking kunnen allemaal belangrijke redenen zijn die leiden tot meervoudig orgaanfalen en uiteindelijk overlijden van ACLF-patiënten.

Vanwege de hoge mortaliteit op korte termijn van ACLF en de beperkte leverbron voor levertransplantatie, is het onderzoeken van nieuwe methoden voor de behandeling van ACLF een groot probleem voor klinisch onderzoek. Mesenchymale stamcellen hebben geweldige toepassingsmogelijkheden in de regeneratieve geneeskunde vanwege hun sterke zelfvernieuwing, lage immunogeniciteit, niet-tumorigeniciteit en sterke immuunregulatie [7]. Veel eerdere documenten hebben bevestigd dat mesenchymale stamcellen in diermodellen de regeneratie van levercellen kunnen bevorderen, ontstekingen kunnen weerstaan, de lokale micro-omgeving kunnen reguleren en fibrose kunnen bestrijden [8-10]. Onder hen hebben mesenchymale stamcellen uit de navelstreng (UC-MSC) de aandacht van onderzoekers getrokken omdat ze gemakkelijk kunnen worden verkregen uit het medisch afval - de navelstreng, niet invasief zijn en in vitro een hoog expansievermogen hebben [11]. Het mogelijke mechanisme van UC-MSC bij de behandeling van leverziekte in het eindstadium is dat het de lever kan herstellen. Op dit moment zijn er de volgende meningen: ① Celrehabilitatie. In het geval van leverfalen kan MSC differentiëren tot hepatocyten en een alternatief therapeutisch effect hebben. Een groot aantal onderzoeken heeft aangetoond dat MSC kan worden gedifferentieerd in functionele hepatocyten in verschillende inducerende factoren en kweeksystemen in vitro, die in staat zijn glycogeen- en ureumsynthese op te slaan. Functie; ②Immuunregulatie. Studies hebben aangetoond dat MSC immuuncellen kan reguleren door een verscheidenheid aan cytokines in het lichaam uit te scheiden en een immunomodulerend effect heeft; ③Anti-fibrose. MSC kan stellaatcelapoptose in de lever induceren of de activering ervan remmen, en kan antifibrotische stoffen zoals granulocytkoloniestimulerende factor en matrix metallopeptidase 9 (MMP-9) afscheiden om de afzetting van extracellulaire matrix te verminderen en de vorming van leverfibrose te remmen.

Volgens de resultaten van een klinische studie in één centrum, gepubliceerd door het Third Affiliated Hospital van Sun Yat-sen University in de voorgaande periode, waren er geen ernstige bijwerkingen 6 uur en 72 weken na intraveneuze infusie van MSC's. De dosis was (1-6)*10^7 cellen/tijd gedurende 4 keer, wat de veiligheid en effectiviteit van zowel laaggedoseerde als hooggedoseerde behandelingen bevestigt. Een ander open klinisch onderzoek van het Beijing 302 Hospital gebruikte mesenchymale stamcellen in een dosis van 5*10^5 cellen/kg (gebaseerd op het gewicht van de patiënt van 60 kg, de dosis was 3*10^7 cellen/tijd), waarbij ernstige ACLF-patiënten werden uitgesloten vergezeld van ernstige infecties en andere ernstige complicaties. Bovendien hebben eerdere farmacokinetische tests aangetoond dat de halfwaardetijd van mesenchymale stamcellen bij dieren 3 dagen is.

Daarom is dit onderzoek van plan om een ​​open klinische studie in één centrum uit te voeren om de veiligheid van uit de navelstreng afgeleide mesenchymale stamcellen bij de behandeling van ACLF te bevestigen, en om sterker klinisch bewijs te leveren voor de veiligheid van UC-MSC's bij de behandeling van ACLF. .