肝移植における術中瀉血と出血 (TOF_PHLEBO)

メソッド

目的: 肝移植を受けた患者の術中出血、周術期輸血および死亡率に対する術中瀉血の影響を調査すること。

研究デザインと参加者:

2008年7月から2021年1月までにモントリオール大学病院センター（CHUM）で肝移植を受けた連続成人患者全員が研究に含まれる。 瀉血はほとんどが正常に近い腎機能を持つ患者に行われるため、手術前に腎代替療法を受けていた患者や糸球体濾過速度が 30 mL/h (MDRD 式に基づく) 未満の患者は除外されます。

暴露：

関心のある曝露は、術中の瀉血の実行です。 術中瀉血は、門脈圧および肝静脈圧を低下させ、出血と輸血の必要性を軽減するために肝移植手術の開始時に行われます。 移植片の再灌流後、回収された血液は患者に再注入され、血液量と心拍出量が最適化されます。 したがって、術中瀉血は、一貫性による因果分析に適した、操作可能な明確に定義されたエクスポージャーです。

共変数:

肝移植における出血には多くの変数が関係します。 それらのほとんどは、私たちの関心への露出にも関連しており、共同創設要因です。 瀉血は、門脈圧と中心静脈圧が高い非貧血性肝硬変患者でより頻繁に行われますが、腎不全などの末端臓器損傷を伴う重度の急性疾患の患者ではあまり行われません。 したがって、瀉血を受けた患者は、瀉血を受けなかった患者とは異なるベースライン予後特性を持ちます。 このような交絡を制御するには、公開されたデータと臨床実践の知識を使用して構築された有向非巡回グラフ (DAG) に基づく十分な変数セットが含まれます (図 1 を参照)。 MELD スコアは肝疾患の重症度を示す非常に強力なマーカーであるため、肝疾患が悪化するほとんどの状況 (急性肝不全、慢性肝不全など) で増加し、そのようなすべての状況に合わせて調整されます。 CHUM の観察研究では、レシピエントが MELD スコアによって優先されるため、術中の出血と輸血が増加していることが示唆されているため、共変数として暦年が追加されますが、瀉血の実践が時間の経過とともに大きく変化するとは予想されません。

データ管理：

2008 年から 2017 年の間に移植を受けた患者のデータは、以前の分析に使用されたデータセットですでに入手可能です (CHUM 研究倫理委員会 (REB) 承認番号 17.036)。 2018年1月から2021年1月の間に移植を受けた患者のデータは、REB承認後の患者のカルテ、またはすでに承認されている別の研究に使用されたデータセット（CHUM REB #17.251）から抽出されます。 これらすべての患者からのデータは共通のデータセットに統合され、クリーンアップされて分析されます。

データ分析:

主な分析:

曝露カテゴリーに基づく患者コホートについて説明する。 カテゴリ変数の頻度と割合、および連続変数の標準偏差を伴う平均 (または歪んだ分布の場合は四分位数を伴う中央値) が要約されます。 相対リスクを含まない粗転帰の発生率 (表 2) も表示されます。 分析目的では、術中出血は連続変数として使用され、多くの患者は周術期の赤血球輸血を受けないため、周術期の赤血球輸血は「輸血なし」と「輸血あり」の間で二分化されます。

因果関係分析は、バランシング スコアである傾向スコアに基づいて実行されます。 包含基準を満たすすべての移植患者の便宜的なサンプルが使用されるため、以前のサンプルサイズの計算は計算されていません。 手術前に少なくとも中等度の腎不全を患っていた患者（ほぼ未治療の患者のみ）を除外することで、未治療の患者よりも治療を受けた患者が多いコホートが得られます。 治療を受けた患者は、測定された共変数（および未測定の可能性のある共変数（「適応バイアスによる混乱」））に基づいて臨床医が瀉血が有用であると信じた患者でもある。 また、未治療の患者の多くは介入を受けるリスクがなく（陽性）、治療を受けた患者と重複しない可能性があります。 したがって、治療重み付けの逆確率 (IPTW) による治療済みの平均治療効果 (ATT) が推定されます。

そのために、識別および測定された前述のすべての交絡因子に基づいて、曝露 (術中瀉血) の傾向スコア (π_i) が計算されます。 連続変数の二次項（柔軟性を高めるため）と、曝露の重要な要因である MELD スコアと中心静脈圧の間の相互作用項（通常、より重篤な疾患ほど心臓充満圧が高いため）が含まれます。 治療を受けた患者と未治療の患者の間の傾向スコアの重複が評価されます。 多くの治療を受けた患者が未治療の患者と重複しない場合、傾向スコア モデルの仕様がさらに変更され (たとえば、二次項を削除)、対象の母集団がさらに制限されます。 重みを計算するために計算された傾向スコアが使用され、処理された疑似集団に匹敵する未処理の疑似集団が作成されます (条件付き交換可能性)。治療を受けた患者の体重と未治療の患者の体重が使用されます。 極端な重みが推定される場合、切り捨て (重複効果に応じて傾向スコア分布の 1% から 5% パーセンタイル) が使用され、実際の陽性性の違反に近い分散と影響が最小限に抑えられます。 必要とみなされる場合、対象となる母集団はさらに制限される場合があります。 疑似母集団は加重記述統計を使用して記述され、重みのバランス効果が検証されます。 出血に対する因果的限界効果は加重平均差を使用して推定され、輸血の因果的限界効果は加重リスク差を使用して推定されます。 1 年までの生存は、重み付け比例ハザード Cox モデルを使用した限界構造モデルを使用して報告され、因果限界ハザード比が表されます。 結果は、ノンパラメトリック ブートストラップ パーセンタイル 95% 信頼区間で表されます。

感度分析:

IPTW 分析は、推定分散がより高いだけでなく、傾向スコア モデルの仕様の誤りに対してより敏感になる可能性があります。 したがって、すべての結果の ATT を推定するための感度分析は、傾向スコアに基づくマッチング分析を使用して実行されます。 この分析では、キャリパー (線形傾向スコア標準偏差 0.2) を使用した 1:2 (1 つは処理済み、2 つは未処理) の貪欲なマッチングを使用します。 マッチングでは、連続変数の二次項や q-q プロットを含め、共変数の中心傾向の測定値と分散を比較することでグループ間のバランスを検討します。 グループ間の分布の均一性も、コルモゴロフ・スミルノフ検定を使用して評価されます。 グループバランスが満足できない場合、マッチング仕様（キャリパー、マッチング比）が変更される場合があります。 ただし、分析全体で一貫性を維持するために、傾向スコアの仕様は変更されません。 ATT の推定にバランスが適切であると判断されると、Abadie-Imbens 推定量を使用して因果効果が推定されます。 アバディ・インベン分散は、95% 信頼区間の計算に使用されます。 R ソフトウェア (R コア チーム、2020、バージョン 4.0.3) マッチング、サバイバル、サーベイ、テーブルワン パッケージと同様に使用されます。 IPTW 分析とブートストラップは手動で計算されます。

サブグループ分析:

瀉血の効果は、門脈圧と内臓のうっ血を軽減することによって機械的に媒介されると考えられています。 したがって、肝硬変患者では介入の効果がより強くなるはずです。 そこで、再移植および急性肝不全による移植を除き、肝硬変で移植された患者のみを対象に一次解析（IPTWおよび出血）を実施し、サブグループ解析を実施する。