Интраоперационные флеботомии и кровотечения при трансплантации печени (TOF_PHLEBO)

Методы

Цель: изучить влияние интраоперационных флеботомий на интраоперационное кровотечение, периоперационные трансфузии и смертность среди пациентов, перенесших трансплантацию печени.

Дизайн исследования и участники:

В исследование будут включены все последующие взрослые пациенты, перенесшие трансплантацию печени в период с июля 2008 г. по январь 2021 г. в Больничном центре Университета Монреаля (CHUM). Поскольку флеботомии в основном выполняются у пациентов с почти нормальной функцией почек, пациенты, получавшие заместительную почечную терапию до операции, а также те, у кого скорость клубочковой фильтрации была ниже 30 мл/ч (по формуле MDRD), будут исключены.

Контакт:

Интерес представляет проведение интраоперационных флеботомий. Интраоперационные флеботомии выполняются в начале операции по пересадке печени для снижения портального и печеночного венозного давления и, таким образом, уменьшения кровотечения и потребности в переливании крови. После реперфузии трансплантата полученная кровь повторно вводится пациентам для оптимизации волемии и сердечного выброса. Таким образом, интраоперационная флеботомия представляет собой управляемое четко определенное воздействие, поддающееся причинно-следственному анализу по последовательности.

Копеременные:

Многие переменные связаны с кровотечением при трансплантации печени. Большинство из них также связаны с нашей подверженностью интересам и являются сопутствующими факторами. Флеботомии чаще выполняются у пациентов без анемии с циррозом печени и высоким портальным и центральным венозным давлением, но реже у пациентов с тяжелым острым заболеванием с поражением органов-мишеней, таким как почечная недостаточность. Таким образом, пациенты, перенесшие флеботомию, имеют другие исходные прогностические характеристики, чем те, кому флеботомия не проводилась. Чтобы контролировать такое смешение, будет включен достаточный набор переменных на основе направленного ациклического графа (DAG), построенного с использованием опубликованных данных и знаний клинической практики (см. Рисунок 1). Поскольку показатель MELD является очень надежным маркером тяжести заболевания печени, он будет увеличиваться в большинстве случаев ухудшения заболевания печени (например, при острой и хронической печеночной недостаточности) и корректироваться для всех таких ситуаций. Поскольку обсервационное исследование CHUM показало, что количество интраоперационных кровотечений и переливаний увеличилось, поскольку реципиенты имеют приоритет по шкале MELD, будет добавлен календарный год в качестве ковариантной, хотя не ожидается, что практика флеботомии значительно изменится с течением времени.

Управление данными:

Данные о пациентах, перенесших трансплантацию в период с 2008 по 2017 год, уже доступны в наборе данных, использованном для предыдущих анализов (одобрение CHUM Research Ethic Board (REB) № 17.036). Данные пациентов, перенесших трансплантацию в период с января 2018 г. по январь 2021 г., будут извлечены из карт пациентов после утверждения REB или из набора данных, используемого для другого уже одобренного исследования (CHUM REB № 17.251). Данные всех этих пациентов будут объединены в общий набор данных, очищены и проанализированы.

Анализ данных:

Основные анализы:

Будет описана когорта пациентов в зависимости от категории воздействия. Будут суммированы частоты и пропорции для категориальных переменных и среднее значение со стандартным отклонением для непрерывных переменных (или медиана с квартилями для асимметричных распределений). Также будет представлена ​​общая частота исходов без какого-либо относительного риска (таблица 2). Для аналитических целей интраоперационное кровотечение будет использоваться как непрерывная переменная, и, поскольку многие пациенты не получают каких-либо периоперационных переливаний эритроцитов, периоперационные переливания эритроцитов между «без переливания» и «любое переливание» будут дихотомически разделены.

Причинно-следственный анализ будет проводиться на основе уравновешивающей оценки, оценки склонности. Предыдущий расчет размера выборки не производился, поскольку будет использоваться удобная выборка всех пациентов с трансплантацией, отвечающих критериям включения. Исключив пациентов с почечной недостаточностью по крайней мере умеренной степени до операции (почти только нелеченные пациенты), будет получена когорта с большим количеством пролеченных, чем нелеченных пациентов. Пролеченные пациенты также являются теми пациентами, для которых клиницисты полагали, что флеботомия была полезной на основании измеренных сопутствующих переменных (и потенциальных неизмеренных («смешение из-за систематической ошибки показаний»)). Кроме того, многие нелеченые пациенты могут не подвергаться риску получения вмешательства (положительный результат) и не перекрывать пролеченных пациентов. Таким образом, будет оцениваться средний эффект лечения у леченных (ATT) по обратной вероятности взвешивания лечения (IPTW).

Для этого будет вычислена оценка склонности (π_i) к облучению (интраоперационным кровопусканиям) на основе всех идентифицированных и измеренных ранее упомянутых вмешивающихся факторов. Будут включены квадратичные члены для непрерывных переменных (для большей гибкости) и член взаимодействия между оценкой MELD и центральным венозным давлением (поскольку более тяжелые заболевания обычно имеют более высокое давление наполнения сердца), важные факторы воздействия. Будет оцениваться перекрытие оценки склонности между леченными пациентами и их нелеченными аналогами. В случае, если многие пролеченные пациенты не перекрываются ни с одним из нелеченых пациентов, спецификации модели оценки склонности будут дополнительно изменены (например, удалены квадратичные члены), чтобы еще больше ограничить интересующую популяцию. Рассчитанный показатель склонности к вычислению весов будет использоваться и создавать необработанную псевдопопуляцию, сравнимую с обработанными (условная взаимозаменяемость); Веса для пролеченных пациентов и веса будут использоваться для нелеченых пациентов. В случае оценки экстремальных весов будет использоваться усечение (от 1% до 5% процентилей распределения оценки склонности в зависимости от эффекта перекрытия) для минимизации дисперсии и эффекта почти нарушения практической положительности. Популяция, представляющая интерес, может быть дополнительно ограничена, если это будет сочтено необходимым. Псевдопопуляция будет описана с использованием взвешенной описательной статистики, и будет проверен уравновешивающий эффект весов. Причинно-следственный предельный эффект на кровотечение будет оцениваться с использованием взвешенной разницы средних, а причинно-следственный предельный эффект переливаний - с использованием взвешенной разницы риска. О выживаемости до 1 года будет сообщаться с использованием предельной структурной модели с использованием модели Кокса с взвешенной пропорциональной опасностью и выражением причинно-следственного отношения предельной опасности. Результаты будут выражены с непараметрическими доверительными интервалами процентиля начальной загрузки с 95% доверительными интервалами.

Анализы чувствительности:

Анализ IPTW может быть более чувствительным к неправильной спецификации модели оценки склонности, а также иметь более высокую расчетную дисперсию. Таким образом, анализ чувствительности для оценки ATT для всех результатов будет проводиться с использованием анализа сопоставления на основе оценки склонности. В этом анализе будет использоваться жадное сопоставление 1:2 (1 обработанное и 2 необработанных) с использованием калипера (стандартное отклонение показателя линейной склонности 0,2). Для сопоставления будет изучен баланс между группами путем сравнения измерения центральной тенденции и дисперсии копеременных, включая квадратичные члены для непрерывных переменных, а также графики q-q. Однородность распределения между группами также будет оцениваться с помощью критериев Колмогорова-Смирнова. Спецификации согласования (калипер, коэффициент согласования) могут быть изменены, если балансировка группы неудовлетворительна. Однако спецификации оценки склонности не будут изменены, чтобы обеспечить согласованность анализов. Как только будет сочтено, что балансировка подходит для оценки ATT, причинно-следственные связи будут оцениваться с использованием оценки Абади-Имбенса. Дисперсия Абади-Имбенс будет использоваться для вычисления 95% доверительных интервалов. Программное обеспечение R (R Core Team, 2020 г., версия 4.0.3) будут использоваться, а также пакеты Matching, Survival, Survey и tableone. Анализ IPTW и начальная загрузка будут вычисляться вручную.

Анализ подгруппы:

Считается, что эффект флеботомий механистически опосредован снижением портального давления и застоем во внутренних органах. Таким образом, эффект вмешательства должен быть сильнее у пациентов с циррозом печени. Таким образом, будет проведен подгрупповой анализ путем проведения первичного анализа (ИПТВ и кровотечения) только у больных, перенесших трансплантацию по поводу цирроза печени, с исключением ретрансплантаций и трансплантаций по поводу острой печеночной недостаточности.