Intraoperative flebotomier og blødninger ved levertransplantasjon (TOF_PHLEBO)

Metoder

Mål: Å undersøke effekten av intraoperative flebotomier på intraoperativ blødning, perioperative transfusjoner og dødelighet blant pasienter som gjennomgikk en levertransplantasjon.

Studiedesign og deltakere:

Alle påfølgende voksne pasienter som gjennomgikk en levertransplantasjon mellom juli 2008 og januar 2021 ved Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) vil bli inkludert i studien. Fordi flebotomier for det meste utføres hos pasienter med nesten normal nyrefunksjon, vil pasienter som var under nyreerstatningsterapi før operasjonen samt de som hadde en glomerulær filtrasjonshastighet under 30 ml/t (basert på MDRD-formelen) ekskluderes.

Eksponering:

Eksponeringen av interesse vil være utførelsen av en intraoperativ flebotomi. Intraoperative flebotomier utføres i begynnelsen av levertransplantasjonskirurgi for å redusere portal- og levervenetrykket og dermed redusere blødninger og behovet for transfusjoner. Etter transplantatreperfusjon injiseres utvunnet blod til pasienter for å optimalisere volemi og hjertevolum. Intraoperativ flebotomi er således en manipulerbar veldefinert eksponering som kan brukes til årsaksanalyse etter konsistens.

Kovariabler:

Mange variabler er assosiert med blødning ved levertransplantasjon. De fleste av dem er også assosiert med vår eksponering av interesse og er cofounding faktorer. Flebotomi vil oftere utføres hos ikke-anemiske skrumpleverpasienter med høyt portal- og sentralvenetrykk, men sjeldnere hos pasienter med alvorlig akutt sykdom med endeorganskade som nyresvikt. Pasienter som har fått en flebotomi har derfor andre prognostiske grunnlinjeegenskaper enn de som ikke får flebotomi. For å kontrollere for slik forvirring vil et tilstrekkelig sett med variabler basert på en rettet asyklisk graf (DAG) konstruert ved bruk av publiserte data og kunnskap om klinisk praksis (se figur 1) inkluderes. Siden MELD-score er en svært robust markør for alvorlighetsgraden av leversykdommen, vil den øke i de fleste situasjoner med forverret leversykdom (som akutt-n-kronisk leversvikt) og justere for alle slike situasjoner. Siden en observasjonsstudie fra CHUM antydet at intraoperativ blødning og transfusjoner har økt siden mottakere er prioritert av MELD-skåren, vil kalenderåret som en kovariabel bli lagt til, selv om det ikke forventes at flebotomipraksis har endret seg vesentlig over tid.

Dataledelse:

Data for pasienter som mottok sin transplantasjon mellom 2008 og 2017 er allerede tilgjengelig i et datasett brukt for tidligere analyser (CHUM Research Ethic Board (REB) godkjenning #17.036). Data fra pasienter som mottok en transplantasjon mellom januar 2018 og januar 2021 vil bli hentet fra pasientskjemaet etter REB-godkjenning eller fra datasettet som ble brukt for en annen allerede godkjent studie (CHUM REB #17.251). Data fra alle disse pasientene vil bli slått sammen i et felles datasett, renset og analysert.

Dataanalyser:

Hovedanalyser:

Pasientkohorten basert på eksponeringskategorien vil bli beskrevet. Frekvenser og proporsjoner for kategoriske variabler og gjennomsnitt med standardavvik for kontinuerlige variabler (eller median med kvartiler for skjeve fordelinger) vil bli oppsummert. Grov utfallsinsidens uten noen relativ risiko (tabell 2) vil også bli presentert. For analytiske formål vil intraoperativ blødning bli brukt som en kontinuerlig variabel og fordi mange pasienter ikke mottar noen perioperative RBC-transfusjoner, vil perioperative RBC-transfusjoner mellom "ingen transfusjon" og "noen transfusjon" bli dikotomisert.

En årsaksanalyse vil bli utført basert på en balanseringsskåre, tilbøyelighetsskåren. Ingen tidligere beregning av prøvestørrelse ble beregnet, da et bekvemmelighetsutvalg av alle transplanterte pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli brukt. Ved å ekskludere pasienter med minst moderat nyresvikt før operasjon (nesten kun ubehandlede pasienter), vil man få en kohort med flere behandlede enn ubehandlede pasienter. Behandlede pasienter er også de som klinikere mente at en flebotomi var nyttig basert på målte kovariabler (og potensielle umålte ("confounding by indication bias"). Dessuten kan mange ubehandlede pasienter ikke ha risiko for å motta intervensjonen (positivitet) og ikke overlappe behandlede pasienter. Dermed vil en gjennomsnittlig behandlingseffekt hos de behandlede (ATT) ved invers sannsynlighet for behandlingsvekting (IPTW) bli estimert.

For å gjøre dette, vil en tilbøyelighetsscore (π_i) for eksponeringen (intraoperative flebotomier) basert på alle identifiserte og målte tidligere nevnte konfoundere bli beregnet. Kvadratiske termer for kontinuerlige variabler (for mer fleksibilitet) og en interaksjonsterm mellom MELD-skår og sentralvenetrykket (siden mer alvorlig sykdom vanligvis har høyere hjertefyllingstrykk), viktige drivere for eksponeringen, vil bli inkludert. Overlappingen av tilbøyelighetsskåren mellom de behandlede pasientene og deres ubehandlede motparter vil bli evaluert. I tilfelle mange behandlede pasienter ikke overlapper med noen ubehandlede, vil spesifikasjonene til tilbøyelighetsskåremodellen ytterligere (fjerne kvadratiske termer for eksempel) bli modifisert for ytterligere å begrense populasjonen av interesse. Den beregnede tilbøyelighetsskåren til å beregne vekter vil bli brukt og skape en ubehandlet pseudopopulasjon som kan sammenlignes med de behandlede (betinget utskiftbarhet); Vekter for behandlede pasienter og vekter vil bli brukt for ubehandlede pasienter. I tilfelle ekstreme vekter estimeres, vil trunkering (mellom 1 % og 5 % persentiler av tilbøyelighetspoengfordelingen avhengig av overlappingseffekt) bli brukt for å minimere variasjonen og effekten av nesten brudd på praktisk positivitet. Populasjonen av interesse kan begrenses ytterligere hvis det anses nødvendig. Pseudopopulasjonen vil bli beskrevet ved hjelp av vektet deskriptiv statistikk og balanseringseffekten av vektene vil bli verifisert. Den kausale marginale effekten på blødning vil bli estimert ved å bruke en vektet gjennomsnittsforskjell og den kausale marginale effekten av transfusjoner ved å bruke en vektet risikoforskjell. Overlevelse inntil 1 år vil bli rapportert ved bruk av en marginal strukturell modell ved bruk av en vektet proporsjonal fare Cox-modell og uttrykke et kausalt marginalt fareforhold. Resultatene vil bli uttrykt med ikke-parametriske bootstrap persentil 95 % konfidensintervaller.

Følsomhetsanalyser:

IPTW-analyser kan være mer følsomme for feilspesifikasjon av tilbøyelighetsskåremodellen, samt ha en høyere estimert varians. En sensitivitetsanalyse for å estimere ATT for alle utfall vil derfor bli utført ved å bruke en tilbøyelighetsscore basert matchingsanalyse. Denne analysen vil bruke en 1:2 (1 behandlet og 2 ubehandlet) grådig matching ved bruk av en skyvelære (0,2 lineær tilbøyelighetsscore standardavvik). For matching vil balansering mellom grupper ved å sammenligne kovariables sentrale tendensmåling og varians bli utforsket, inkludert kvadratiske termer for kontinuerlige variabler, samt q-q-plott. Distribusjonshomogenitet mellom grupper vil også bli vurdert ved hjelp av Kolmogorov-Smirnov-tester. Matchende spesifikasjoner (caliper, matching ratio) kan endres hvis gruppebalanseringen ikke er tilfredsstillende. Tilbøyelighetspoengspesifikasjonene vil imidlertid ikke bli endret for å opprettholde konsistens på tvers av analyser. Når balansering anses som hensiktsmessig for å estimere en ATT, vil årsaksvirkningene bli estimert ved å bruke Abadie-Imbens-estimatoren. Abadie-Imbens-variansen vil bli brukt til å beregne 95 % konfidensintervaller. R-programvare (R Core Team, 2020, versjon 4.0.3) vil bli brukt, samt Matching, survival, survey og tableone-pakkene. IPTW-analyser og bootstrap vil bli beregnet manuelt.

Undergruppeanalyse:

Effekten av flebotomi anses å være mekanistisk mediert ved å redusere portaltrykk og splanchnisk overbelastning. Effekten av intervensjonen bør dermed være sterkere hos pasienter med cirrhose. Således vil en undergruppeanalyse bli utført ved å utføre primæranalysen (IPTW og blødning) kun hos pasienter transplantert for skrumplever ved å ekskludere retransplantasjoner og transplantasjon for akutt leversvikt.