Intraoperative flebotomier og blødninger ved levertransplantation (TOF_PHLEBO)

Metoder

Formål: At undersøge virkningerne af intraoperative flebotomier på intraoperativ blødning, perioperative transfusioner og dødelighed blandt patienter, der har gennemgået en levertransplantation.

Studiedesign og deltagere:

Alle successive voksne patienter, som har gennemgået en levertransplantation mellem juli 2008 og januar 2021 på Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM), vil blive inkluderet i undersøgelsen. Da flebotomier for det meste udføres hos patienter med en næsten normal nyrefunktion, vil patienter, der var under nyreerstatningsbehandling før operationen, såvel som dem, der havde en glomerulær filtrationshastighed under 30 ml/time (baseret på MDRD-formel), blive udelukket.

Eksponering:

Eksponeringen af ​​interesse vil være udførelsen af ​​en intraoperativ flebotomi. Intraoperative flebotomier udføres i begyndelsen af ​​levertransplantationskirurgi for at reducere portal- og levervenetrykket og dermed reducere blødning og behovet for transfusioner. Efter grafterperfusion injiceres udvundet blod til patienterne for at optimere volæmi og hjertevolumen. Intraoperativ flebotomi er således en manipulerbar veldefineret eksponering, der er modtagelig for kausal analyse ved konsistens.

Kovariabler:

Mange variabler er forbundet med blødning ved levertransplantation. De fleste af dem er også forbundet med vores eksponering af interesse og er medfundende faktorer. Flebotomi vil oftere blive udført hos ikke-anæmiske cirrosepatienter med højt portal- og centralvenetryk, men sjældnere hos patienter med svær akut sygdom med end-organskader som nyresvigt. Patienter, der fik en flebotomi, har således andre prognostiske baseline-karakteristika end dem, der ikke får en flebotomi. For at kontrollere for sådan forvirring vil et tilstrækkeligt sæt af variabler baseret på en rettet acyklisk graf (DAG) konstrueret ved hjælp af offentliggjorte data og viden om den kliniske praksis (se figur 1) blive inkluderet. Da MELD-score er en meget robust markør for leversygdoms sværhedsgrad, vil den stige i de fleste situationer med forværret leversygdom (såsom akut-n-kronisk leversvigt) og justere for alle sådanne situationer. Da en observationsundersøgelse fra CHUM antydede, at intraoperativ blødning og transfusioner er steget, siden modtagerne er prioriteret af MELD-score, vil kalenderåret som en kovariabel blive tilføjet, selvom det ikke forventes, at flebotomipraksis har ændret sig væsentligt over tid.

Datastyring:

Data for patienter, der modtog deres transplantation mellem 2008 og 2017, er allerede tilgængelige i et datasæt brugt til tidligere analyser (CHUM Research Ethic Board (REB) godkendelse #17.036). Data fra patienter, der modtog en transplantation mellem januar 2018 og januar 2021, vil blive udtrukket fra patienternes skema efter REB-godkendelse eller fra datasættet, der blev brugt til en anden allerede godkendt undersøgelse (CHUM REB #17.251). Data fra alle disse patienter vil blive slået sammen i et fælles datasæt, renset og analyseret.

Dataanalyser:

Hovedanalyser:

Patientkohorten ud fra eksponeringskategorien vil blive beskrevet. Frekvenser og proportioner for kategoriske variable og gennemsnit med standardafvigelse for kontinuerte variable (eller median med kvartiler for skæve fordelinger) vil blive opsummeret. Forekomst af rå udfald uden nogen relativ risiko (tabel 2) vil også blive præsenteret. Til analytiske formål vil intraoperativ blødning blive brugt som en kontinuerlig variabel, og fordi mange patienter ikke modtager nogen perioperative RBC-transfusioner, vil perioperative RBC-transfusioner mellem "ingen transfusion" og "enhver transfusion" blive dikotomiseret.

En kausal analyse vil blive udført baseret på en balanceringsscore, propensity scoren. Ingen tidligere beregning af prøvestørrelse blev beregnet, da en bekvemmelighedsprøve af alle transplanterede patienter, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive brugt. Ved at udelukke patienter med mindst moderat nyresvigt forud for operationen (næsten kun ubehandlede patienter), opnås en kohorte med flere behandlede end ubehandlede patienter. Behandlede patienter er også dem, for hvem klinikere mente, at en flebotomi var nyttig baseret på målte kovariabler (og potentielle umålte ("confounding by indication bias"). Også mange ubehandlede patienter er muligvis ikke i risiko for at modtage interventionen (positivitet) og overlapper ikke behandlede patienter. Således vil en gennemsnitlig behandlingseffekt hos de behandlede (ATT) ved den omvendte sandsynlighed for behandlingsvægtning (IPTW) blive estimeret.

For at gøre dette vil en tilbøjelighedsscore (π_i) for eksponeringen (intraoperative flebotomier) baseret på alle identificerede og målte tidligere nævnte konfoundere blive beregnet. Kvadratiske termer for kontinuerte variable (for mere fleksibilitet) og et interaktionsled mellem MELD-scoren og det centrale venetryk (da mere alvorlig sygdom normalt har højere hjertefyldningstryk), vigtige drivkræfter for eksponeringen, vil blive inkluderet. Overlapningen af ​​tilbøjelighedsscoren mellem de behandlede patienter og deres ubehandlede modparter vil blive evalueret. I tilfælde af at mange behandlede patienter ikke overlapper med nogen ubehandlede, vil specifikationerne for tilbøjelighedsscore-modellen yderligere (fjern f.eks. kvadratiske termer) blive ændret for yderligere at begrænse populationen af ​​interesse. Den beregnede tilbøjelighedsscore til at beregne vægte vil blive brugt og skabe en ubehandlet pseudo-population, der kan sammenlignes med de behandlede (betinget udskiftelighed); Vægte til behandlede patienter og vægte vil blive brugt til ubehandlede patienter. I tilfælde af at ekstreme vægte estimeres, vil trunkering (mellem 1 % og 5 % percentiler af tilbøjelighedsscorefordelingen afhængig af overlapningseffekt) blive brugt for at minimere varians og virkning af næsten brud på praktisk positivitet. Populationen af ​​interesse kan begrænses yderligere, hvis det skønnes nødvendigt. Pseudo-populationen vil blive beskrevet ved hjælp af vægtet beskrivende statistik, og vægtningens balancerende effekt vil blive verificeret. Den kausale marginale effekt på blødning vil blive estimeret ved hjælp af en vægtet gennemsnitlig forskel og den kausale marginale effekt af transfusioner ved hjælp af en vægtet risikoforskel. Overlevelse op til 1 år vil blive rapporteret ved hjælp af en marginal strukturel model ved hjælp af en vægtet proportional hazard Cox-model og udtrykke en kausal marginal hazard ratio. Resultaterne vil blive udtrykt med ikke-parametriske bootstrap percentil 95 % konfidensintervaller.

Følsomhedsanalyser:

IPTW-analyser kan være mere følsomme over for fejlspecifikation af tilbøjelighedsscore-modellen samt have en højere estimeret varians. En følsomhedsanalyse til at estimere ATT for alle resultater vil således blive udført ved hjælp af en tilbøjelighedsscore baseret matchingsanalyse. Denne analyse vil bruge en 1:2 (1 behandlet og 2 ubehandlet) grådig matchning ved hjælp af en skydelære (0,2 lineær tilbøjelighedsscore standardafvigelse). Til matchning vil balancering mellem grupper ved at sammenligne kovariables centrale tendensmåling og varians blive undersøgt, herunder kvadratiske termer for kontinuerte variable, samt q-q plots. Fordelingshomogenitet mellem grupper vil også blive vurderet ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov-tests. Matchningsspecifikationerne (caliper, matchningsforhold) kan ændres, hvis gruppebalanceringen ikke er tilfredsstillende. Tilbøjelighedsscorespecifikationerne vil dog ikke blive ændret for at opretholde konsistens på tværs af analyser. Når balancering anses for passende til at estimere en ATT, vil årsagsvirkningerne blive estimeret ved at bruge Abadie-Imbens-estimatoren. Abadie-Imbens-variansen vil blive brugt til at beregne 95 % konfidensintervaller. R-software (R Core Team, 2020, version 4.0.3) vil blive brugt, såvel som Matching, survival, survey og tableone-pakkerne. IPTW-analyser og bootstrap vil blive beregnet manuelt.

Undergruppeanalyse:

Effekten af ​​flebotomi anses for at være mekanistisk medieret ved at reducere portaltryk og splanchnisk overbelastning. Effekten af ​​interventionen skulle således være stærkere hos patienter med cirrhose. En undergruppeanalyse vil således kun blive udført ved at udføre den primære analyse (IPTW og blødning) hos patienter transplanteret for cirrhose ved at udelukke retransplantationer og transplantation for akut leversvigt.