Leikkauksensisäiset flebotomiat ja verenvuoto maksansiirrossa (TOF_PHLEBO)

menetelmät

Tavoite: Tutkia intraoperatiivisten flebotomioiden vaikutuksia leikkauksensisäiseen verenvuotoon, perioperatiivisiin verensiirtoihin ja kuolleisuuteen maksansiirron saaneiden potilaiden keskuudessa.

Tutkimuksen suunnittelu ja osallistujat:

Kaikki peräkkäiset aikuiset potilaat, joille on tehty maksansiirto heinäkuun 2008 ja tammikuun 2021 välisenä aikana Centre Hospitalier de l'Université de Montréalissa (CHUM), otetaan mukaan tutkimukseen. Koska flebotomiat tehdään useimmiten potilaille, joiden munuaisten toiminta on lähes normaalia, potilaat, jotka olivat saaneet munuaiskorvaushoitoa ennen leikkausta, sekä potilaat, joiden glomerulussuodatusnopeus oli alle 30 ml/h (MDRD-kaavan perusteella), suljetaan pois.

Altistuminen:

Kiinnostava altistuminen on intraoperatiivisen flebotomian suoritus. Intraoperatiiviset flebotomiat tehdään maksansiirtoleikkauksen alussa portaali- ja maksalaskimopaineen vähentämiseksi ja siten verenvuodon ja verensiirtojen tarpeen vähentämiseksi. Siirteen reperfuusion jälkeen otettu veri ruiskutetaan uudelleen potilaille volemian ja sydämen minuuttitilavuuden optimoimiseksi. Leikkauksensisäinen flebotomia on siis manipuloitavissa oleva tarkasti määritelty altistuminen, joka on sovellettavissa syy-analyysiin johdonmukaisuuden perusteella.

Komuuttujat:

Monet muuttujat liittyvät verenvuotoon maksansiirrossa. Useimmat niistä liittyvät myös kiinnostuksen kohteeseemme ja ovat myötävaikuttavia tekijöitä. Flebotomiat tehdään useammin ei-aneemisille kirroosipotilaille, joilla on korkea portaali- ja keskuslaskimopaine, mutta harvemmin potilaille, joilla on vakava akuutti sairaus, johon liittyy elinvaurioita, kuten munuaisten vajaatoiminta. Siten potilailla, jotka ovat saaneet flebotomiaa, on erilaiset lähtötason ennusteominaisuudet kuin niillä, jotka eivät saa flebotomiaa. Tällaisen hämmennyksen hallitsemiseksi sisällytetään riittävä joukko muuttujia, jotka perustuvat suunnattuun asykliseen kuvaajaan (DAG), joka on muodostettu käyttämällä julkaistuja tietoja ja kliinisen käytännön tietämystä (katso kuva 1). Koska MELD-pistemäärä on erittäin vahva maksasairauden vaikeusasteen merkki, se kasvaa useimmissa maksasairauden pahenemistilanteissa (kuten akuutti-n-krooninen maksan vajaatoiminta) ja mukautuu kaikkiin tällaisiin tilanteisiin. Koska CHUM:n havainnollinen tutkimus ehdotti, että leikkauksensisäiset verenvuodot ja verensiirrot ovat lisääntyneet sen jälkeen, kun vastaanottajat asetetaan etusijalle MELD-pistemäärän mukaan, kalenterivuosi lisätään muuttujaksi, vaikka ei odotetakaan, että flebotomiakäytännöt olisivat merkittävästi muuttuneet ajan myötä.

Tiedonhallinta:

Tiedot potilaista, jotka ovat saaneet elinsiirron vuosina 2008–2017, ovat jo saatavilla aikaisemmissa analyyseissä käytetyssä aineistossa (CHUM Research Ethic Boardin (REB) hyväksyntä nro 17.036). Tiedot potilailta, joille on siirretty tammikuun 2018 ja tammikuun 2021 välisenä aikana, otetaan potilastaulukosta REB-hyväksynnän jälkeen tai tietojoukosta, jota on käytetty toisessa jo hyväksytyssä tutkimuksessa (CHUM REB #17.251). Kaikkien näiden potilaiden tiedot yhdistetään yhteiseksi tietojoukoksi, puhdistetaan ja analysoidaan.

Data-analyysit:

Tärkeimmät analyysit:

Potilaskohortti, joka perustuu altistusluokkaan, kuvataan. Kategoristen muuttujien taajuudet ja suhteet sekä jatkuvien muuttujien keskihajonnat (tai mediaani kvartiileilla vinoille jakaumille) esitetään yhteenvetona. Esitetään myös karkea lopputulos ilman suhteellista riskiä (taulukko 2). Analyyttisiin tarkoituksiin intraoperatiivista verenvuotoa käytetään jatkuvana muuttujana, ja koska monet potilaat eivät saa mitään perioperatiivisia punasolusiirtoja, perioperatiiviset punasolusiirrot "ei siirtoa" ja "mikä tahansa verensiirto" jaetaan kaksijakoisiksi.

Syy-analyysi tehdään tasapainopisteen, taipumuspisteen, perusteella. Aikaisempaa otoskokolaskelmaa ei ole laskettu, koska käytetään mukavuusnäytettä kaikista siirretyistä potilaista, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit. Sulkemalla pois potilaat, joilla on vähintään kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ennen leikkausta (melkein vain hoitamattomat potilaat), saadaan kohortti, jossa on enemmän hoidettuja kuin hoitamattomia potilaita. Hoidetut potilaat ovat myös niitä, joille lääkärit uskoivat, että flebotomia oli hyödyllinen mitattujen yhteismuuttujien (ja mahdollisten mittaamattomien ("indikaatioharha") perusteella. Myös monet hoitamattomat potilaat eivät välttämättä ole vaarassa saada interventiota (positiivisuus) eivätkä mene päällekkäin hoidettujen potilaiden kanssa. Siten keskimääräinen hoitovaikutus hoidetussa (ATT) arvioidaan hoitopainotuksen käänteisellä todennäköisyydellä (IPTW).

Tätä varten lasketaan altistumisen (intraoperatiiviset flebotomiat) taipumuspisteet (π_i), jotka perustuvat kaikkiin tunnistettuihin ja mitattuihin aiemmin mainittuihin sekatekijöihin. Kvadraattiset termit jatkuville muuttujille (joustavuuden lisäämiseksi) sekä MELD-pistemäärän ja keskuslaskimopaineen välinen vuorovaikutustermi (koska vakavammalla sairaudella on yleensä korkeampi sydämen täyttöpaine), otetaan huomioon tärkeät altistumisen tekijät. Taipumuspisteiden päällekkäisyys hoidettujen potilaiden ja heidän hoitamattomien vastineidensa välillä arvioidaan. Jos monet hoidetut potilaat eivät mene päällekkäin yhdenkään hoitamattoman kanssa, taipumuspistemallin määrityksiä muutetaan edelleen (poistetaan esimerkiksi neliölliset termit) kiinnostavan populaation rajoittamiseksi entisestään. Laskettua taipumuspistemäärää painojen laskemiseen käytetään ja luodaan käsittelemätön pseudopopulaatio, joka on verrattavissa käsiteltyihin (ehdollinen vaihdettavuus); Hoidettujen potilaiden painoja ja hoitamattomien potilaiden painoja käytetään. Jos äärimmäisiä painoja arvioidaan, katkaisua (1–5 % taipumuspisteiden jakauman persentiilejä päällekkäisvaikutuksesta riippuen) käytetään minimoimaan käytännön positiivisuuden lähes poikkeamien varianssi ja vaikutus. Kiinnostuksen kohteena olevaa populaatiota voidaan rajoittaa edelleen, jos katsotaan tarpeelliseksi. Pseudopopulaatio kuvataan painotetulla kuvaavalla tilastolla ja painojen tasapainottava vaikutus varmistetaan. Kausaalinen marginaalinen vaikutus verenvuotoon arvioidaan käyttämällä painotettua keskimääräistä eroa ja verensiirtojen kausaalinen marginaalinen vaikutus painotetun riskieron avulla. Eloonjääminen 1 vuoteen asti raportoidaan marginaalirakennemallilla käyttäen painotettua suhteellista riskiä Cox-mallia ja ilmaistaan ​​kausaalinen marginaalivaaran suhde. Tulokset ilmaistaan ​​ei-parametrisilla bootstrap-prosenttipisteillä 95 %:n luottamusvälillä.

Herkkyysanalyysit:

IPTW-analyysit voivat olla herkempiä taipumuspistemallin virheellisille määrityksille, ja niillä voi olla suurempi arvioitu varianssi. Siten herkkyysanalyysi ATT:n arvioimiseksi kaikille tuloksille suoritetaan käyttämällä taipumuspisteisiin perustuvaa vastaavuusanalyysiä. Tässä analyysissä käytetään 1:2 (1 käsiteltyä ja 2 käsittelemätöntä) ahnetta yhteensovitusta käyttämällä paksuutta (0,2 lineaarisen taipumuspistemäärän standardipoikkeama). Vastaamista varten tutkitaan tasapainottamista ryhmien välillä vertaamalla komuuttujien keskeistä trendimittausta ja varianssia, mukaan lukien jatkuvien muuttujien neliölliset termit sekä q-q-kuvaajat. Jakauman homogeenisuutta ryhmien välillä arvioidaan myös Kolmogorov-Smirnov-testeillä. Sovitusmäärityksiä (satula, sovitussuhde) voidaan muuttaa, jos ryhmän tasapainotus ei ole tyydyttävä. Taipumuspisteiden määrityksiä ei kuitenkaan muuteta analyysien johdonmukaisuuden säilyttämiseksi. Kun tasapainottaminen katsotaan sopivaksi ATT:n arvioimiseksi, kausaaliset vaikutukset arvioidaan käyttämällä Abadie-Imbens-estimaattoria. Abadie-Imbensin varianssia käytetään 95 %:n luottamusvälien laskemiseen. R-ohjelmisto (R Core Team, 2020, versio 4.0.3) käytetään, samoin kuin Matching-, survival-, survey- ja tableone-paketteja. IPTW-analyysit ja bootstrap lasketaan manuaalisesti.

Alaryhmäanalyysi:

Flebotomioiden vaikutuksen katsotaan välittyvän mekaanisesti vähentämällä portaalin painetta ja splanchnista ruuhkaa. Intervention vaikutuksen pitäisi siten olla voimakkaampi potilailla, joilla on kirroosi. Siten alaryhmäanalyysi suoritetaan suorittamalla primäärianalyysi (IPTW ja verenvuoto) vain potilailla, joille on siirretty kirroosia, jättämällä pois uudelleensiirrot ja siirrot akuutin maksan vajaatoiminnan vuoksi.