Phlébotomies et saignements peropératoires lors d'une transplantation hépatique (TOF_PHLEBO)

Méthodes

Objectif : Étudier les effets des phlébotomies peropératoires sur les saignements peropératoires, les transfusions périopératoires et la mortalité chez les patients ayant subi une transplantation hépatique.

Conception de l'étude et participants :

Tous les patients adultes successifs ayant subi une transplantation hépatique entre juillet 2008 et janvier 2021 au Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) seront inclus dans l'étude. Étant donné que les phlébotomies sont principalement pratiquées chez des patients dont la fonction rénale est proche de la normale, les patients qui étaient sous thérapie de remplacement rénal avant la chirurgie ainsi que ceux qui avaient un taux de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/h (basé sur la formule MDRD) seront exclus.

Exposition:

L'exposition d'intérêt sera la réalisation d'une phlébotomie peropératoire. Les phlébotomies peropératoires sont réalisées au début de la chirurgie de transplantation hépatique pour réduire la pression veineuse porte et hépatique et ainsi réduire les saignements et le besoin de transfusions. Après reperfusion du greffon, le sang récupéré est réinjecté aux patients pour optimiser la volémie et le débit cardiaque. La phlébotomie peropératoire est donc une exposition bien définie manipulable et se prêtant à une analyse causale par cohérence.

Covariables :

De nombreuses variables sont associées aux saignements lors d'une transplantation hépatique. La plupart d'entre eux sont également associés à notre exposition d'intérêt et sont des facteurs cofondateurs. Les phlébotomies seront plus souvent réalisées chez les patients cirrhotiques non anémiques avec une pression veineuse portale et centrale élevée, mais moins souvent chez les patients atteints d'une maladie aiguë sévère avec des lésions des organes cibles telles que l'insuffisance rénale. Ainsi, les patients qui ont reçu une phlébotomie ont des caractéristiques pronostiques de base différentes de ceux qui ne reçoivent pas de phlébotomie. Pour contrôler une telle confusion, un ensemble suffisant de variables basées sur un graphique acyclique dirigé (DAG) construit à l'aide de données publiées et de la connaissance de la pratique clinique (voir figure 1) sera inclus. Étant donné que le score MELD est un marqueur très robuste de la gravité de la maladie hépatique, il augmentera dans la plupart des situations d'aggravation de la maladie hépatique (comme l'insuffisance hépatique aiguë n-chronique) et s'ajustera à toutes ces situations. Puisqu'une étude observationnelle du CHUM a suggéré que les saignements peropératoires et les transfusions ont augmenté depuis que les receveurs sont priorisés par le score MELD, l'année civile comme covariable sera ajoutée, bien qu'il ne soit pas prévu que les pratiques de phlébotomie aient changé de manière significative au fil du temps.

Gestion de données:

Les données pour les patients qui ont reçu leur greffe entre 2008 et 2017 sont déjà disponibles dans un ensemble de données utilisé pour les analyses précédentes (approbation du Comité d'éthique de la recherche (CER) du CHUM #17.036). Les données des patients ayant reçu une greffe entre janvier 2018 et janvier 2021 seront extraites du dossier des patients après approbation du CER ou de l'ensemble de données utilisé pour une autre étude déjà approuvée (CHUM REB #17.251). Les données de tous ces patients seront fusionnées dans un ensemble de données commun, nettoyées et analysées.

Analyses de données :

Principales analyses :

La cohorte de patients basée sur la catégorie d'exposition sera décrite. Les fréquences et les proportions pour les variables catégorielles et la moyenne avec écart-type pour les variables continues (ou médiane avec quartiles pour les distributions asymétriques) seront résumées. L'incidence brute des résultats sans aucun risque relatif (tableau 2) sera également présentée. À des fins d'analyse, le saignement peropératoire sera utilisé comme une variable continue et comme de nombreux patients ne reçoivent aucune transfusion périopératoire de globules rouges, les transfusions périopératoires de globules rouges entre « aucune transfusion » et « toute transfusion » seront dichotomisées.

Une analyse causale sera menée sur la base d'un score d'équilibrage, le score de propension. Aucun calcul de taille d'échantillon antérieur n'a été effectué car un échantillon de commodité de tous les patients greffés qui répondent aux critères d'inclusion sera utilisé. En excluant les patients avec une insuffisance rénale au moins modérée avant la chirurgie (presque uniquement les patients non traités), une cohorte avec plus de patients traités que de patients non traités sera obtenue. Les patients traités sont également ceux pour qui les cliniciens pensaient qu'une phlébotomie était utile sur la base de covariables mesurées (et potentielles non mesurées ("confondant par biais d'indication")). De plus, de nombreux patients non traités peuvent ne pas être à risque de recevoir l'intervention (positivité) et ne pas chevaucher les patients traités. Ainsi, un effet moyen du traitement chez les traités (ATT) par la probabilité inverse de pondération du traitement (IPTW) sera estimé.

Pour ce faire, un score de propension (π_i) à l'exposition (phlébotomies peropératoires) basé sur tous les facteurs de confusion identifiés et mesurés mentionnés précédemment sera calculé. Des termes quadratiques pour les variables continues (pour plus de flexibilité) et un terme d'interaction entre le score MELD et la pression veineuse centrale (puisque les maladies plus graves ont généralement une pression de remplissage cardiaque plus élevée), facteurs importants de l'exposition, seront inclus. Le chevauchement du score de propension entre les patients traités et leurs homologues non traités sera évalué. Dans le cas où de nombreux patients traités ne se chevauchent pas avec des patients non traités, les spécifications du modèle de score de propension (supprimer les termes quadratiques par exemple) seront modifiées pour restreindre davantage la population d'intérêt. Le score de propension calculé à calculer des poids sera utilisé et créera une pseudo-population non traitée comparable à celles traitées (échangeabilité conditionnelle) ; Les poids pour les patients traités et les poids seront utilisés pour les patients non traités. Dans le cas où des poids extrêmes sont estimés, la troncature (entre 1 % et 5 % des centiles de la distribution des scores de propension en fonction de l'effet de chevauchement) sera utilisée pour minimiser la variance et l'effet des quasi-violations de la positivité pratique. La population d'intérêt peut être davantage restreinte, si cela est jugé nécessaire. La pseudo-population sera décrite à l'aide de statistiques descriptives pondérées et l'effet d'équilibrage des poids sera vérifié. L'effet causal marginal sur les saignements sera estimé à l'aide d'une différence moyenne pondérée et l'effet causal marginal des transfusions à l'aide d'une différence de risque pondérée. La survie jusqu'à 1 an sera rapportée à l'aide d'un modèle structurel marginal utilisant un modèle de Cox à risque proportionnel pondéré et exprimera un rapport de risque marginal causal. Les résultats seront exprimés avec des intervalles de confiance bootstrap non paramétriques à 95 %.

Analyses de sensibilité :

Les analyses IPTW peuvent être plus sensibles aux erreurs de spécification du modèle de score de propension et avoir une variance estimée plus élevée. Ainsi, une analyse de sensibilité pour estimer l'ATT pour tous les résultats sera effectuée à l'aide d'une analyse d'appariement basée sur le score de propension. Cette analyse utilisera un appariement gourmand 1:2 (1 traité et 2 non traité) à l'aide d'un pied à coulisse (écart-type du score de propension linéaire de 0,2). Pour l'appariement, l'équilibrage entre les groupes en comparant la mesure de la tendance centrale et la variance des covariables sera exploré, y compris les termes quadratiques pour les variables continues, ainsi que les graphiques q-q. L'homogénéité de la distribution entre les groupes sera également évaluée à l'aide des tests de Kolmogorov-Smirnov. Les spécifications d'appariement (calibre, rapport d'appariement) peuvent être modifiées si l'équilibrage du groupe n'est pas satisfaisant. Cependant, les spécifications du score de propension ne seront pas modifiées afin de maintenir la cohérence entre les analyses. Une fois que l'équilibrage est jugé approprié pour estimer un ATT, les effets causals seront estimés en utilisant l'estimateur d'Abadie-Imbens. La variance d'Abadie-Imbens sera utilisée pour calculer les intervalles de confiance à 95 %. Logiciel R (R Core Team, 2020, version 4.0.3) seront utilisés, ainsi que les packages Matching, Survie, Survey et Tableone. Les analyses IPTW et le bootstrap seront calculés manuellement.

Analyse en sous-groupe :

L'effet des phlébotomies est considéré comme étant à médiation mécanique en réduisant la pression portale et la congestion splanchnique. L'effet de l'intervention devrait donc être plus fort chez les patients atteints de cirrhose. Ainsi, une analyse en sous-groupe sera menée par conduction de l'analyse primaire (IPTW et hémorragie) uniquement chez les patients transplantés pour cirrhose en excluant les retransplantations et les transplantations pour insuffisance hépatique aiguë.