Intraoperativa flebotomier och blödningar vid levertransplantation (TOF_PHLEBO)

Metoder

Mål: Att undersöka effekterna av intraoperativa flebotomier på intraoperativ blödning, perioperativa transfusioner och mortalitet bland patienter som genomgått en levertransplantation.

Studiedesign och deltagare:

Alla på varandra följande vuxna patienter som genomgick en levertransplantation mellan juli 2008 och januari 2021 vid Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) kommer att inkluderas i studien. Eftersom flebotomier oftast utförs hos patienter med nästan normal njurfunktion, kommer patienter som var under njurersättningsterapi före operationen samt de som hade en glomerulär filtrationshastighet under 30 mL/h (baserat på MDRD-formel) att exkluderas.

Exponering:

Exponeringen av intresse kommer att vara utförandet av en intraoperativ flebotomi. Intraoperativa flebotomier utförs i början av levertransplantationskirurgi för att minska portal- och levervenstrycket och därmed minska blödningar och behovet av transfusioner. Efter reperfusion av transplantat återinjiceras hämtat blod till patienter för att optimera volemi och hjärtminutvolym. Intraoperativ flebotomi är således en manipulerbar väldefinierad exponering mottaglig för orsaksanalys genom konsistens.

Kovariabler:

Många variabler är associerade med blödning vid levertransplantation. De flesta av dem är också förknippade med vår exponering av intresse och är medgrundande faktorer. Flebotomier kommer oftare att utföras hos icke-anemi cirrospatienter med högt portal- och centralt ventryck, men mer sällan hos patienter med allvarlig akut sjukdom med ändorganskada såsom njursvikt. Patienter som fått en flebotomi har således andra prognostiska baslinjeegenskaper än de som inte får flebotomi. För att kontrollera för sådan förväxling kommer en tillräcklig uppsättning variabler baserade på en riktad acyklisk graf (DAG) konstruerad med hjälp av publicerade data och kunskap om klinisk praxis (se figur 1) att inkluderas. Eftersom MELD-poängen är en mycket robust markör för leversjukdomens svårighetsgrad, kommer den att öka i de flesta situationer med försämrad leversjukdom (som akut-n-kronisk leversvikt) och anpassa sig för alla sådana situationer. Eftersom en observationsstudie från CHUM antydde att intraoperativ blödning och transfusioner har ökat sedan mottagarna prioriteras av MELD-poängen, kommer kalenderåret som en kovariabel att läggas till, även om det inte förväntas att flebotomipraxis har förändrats signifikant över tiden.

Datahantering:

Data för patienter som fick sin transplantation mellan 2008 och 2017 finns redan tillgängliga i en datauppsättning som använts för tidigare analyser (CHUM Research Ethic Board (REB) godkännande #17.036). Data från patienter som fick en transplantation mellan januari 2018 och januari 2021 kommer att extraheras från patienternas diagram efter REB-godkännande eller från datasetet som används för en annan redan godkänd studie (CHUM REB #17.251). Data från alla dessa patienter kommer att slås samman i en gemensam datauppsättning, rengöras och analyseras.

Dataanalyser:

Huvudanalyser:

Patientkohorten utifrån exponeringskategorin kommer att beskrivas. Frekvenser och proportioner för kategoriska variabler och medelvärde med standardavvikelse för kontinuerliga variabler (eller median med kvartiler för snedfördelningar) kommer att sammanfattas. Rå utfallsincidens utan någon relativ risk (tabell 2) kommer också att presenteras. För analytiska ändamål kommer intraoperativ blödning att användas som en kontinuerlig variabel och eftersom många patienter inte får några perioperativa RBC-transfusioner kommer perioperativa RBC-transfusioner mellan "ingen transfusion" och "någon transfusion" att dikotomeras.

En orsaksanalys kommer att göras baserad på en balanspoäng, propensity-poängen. Ingen tidigare beräkning av provstorleken beräknades eftersom ett bekvämlighetsurval av alla transplanterade patienter som uppfyller inklusionskriterierna kommer att användas. Genom att utesluta patienter med minst måttlig njursvikt före operation (nästan bara obehandlade patienter) kommer en kohort med fler behandlade än obehandlade patienter att erhållas. Behandlade patienter är också de för vilka kliniker trodde att en flebotomi var till hjälp baserat på uppmätta kovariabler (och potentiella omättade sådana ("konfounding by indication bias"). Dessutom kanske många obehandlade patienter inte riskerar att få interventionen (positivitet) och överlappar inte behandlade patienter. Således kommer en genomsnittlig behandlingseffekt hos de behandlade (ATT) med den omvända sannolikheten för behandlingsvikt (IPTW) att uppskattas.

För att göra det kommer ett benägenhetspoäng (π_i) för exponeringen (intraoperativa flebotomier) baserat på alla identifierade och uppmätta tidigare nämnda konfounders att beräknas. Kvadratiska termer för kontinuerliga variabler (för mer flexibilitet) och en interaktionsterm mellan MELD-poängen och det centrala ventrycket (eftersom svårare sjukdomar vanligtvis har högre hjärtfyllnadstryck), viktiga drivkrafter för exponeringen, kommer att inkluderas. Överlappningen av benägenhetspoängen mellan de behandlade patienterna och deras obehandlade motsvarigheter kommer att utvärderas. Om många behandlade patienter inte överlappar några obehandlade, kommer specifikationerna för benägenhetspoängmodellen att modifieras ytterligare (ta bort till exempel kvadratiska termer) för att ytterligare begränsa populationen av intresse. Den beräknade benägenhetspoängen att beräkna vikter kommer att användas och skapa en obehandlad pseudopopulation jämförbar med de behandlade (villkorlig utbytbarhet); Vikter för behandlade patienter och vikter kommer att användas för obehandlade patienter. Om extrema vikter uppskattas, kommer trunkering (mellan 1 % och 5 % percentiler av propensitypoängfördelningen beroende på överlappningseffekt) att användas för att minimera variansen och effekten av nästan kränkningar av praktisk positivitet. Populationen av intresse kan begränsas ytterligare om det anses nödvändigt. Pseudopopulationen kommer att beskrivas med hjälp av viktad beskrivande statistik och balanseringseffekten av vikterna kommer att verifieras. Den kausala marginaleffekten på blödning kommer att uppskattas med hjälp av en viktad medelskillnad och den kausala marginaleffekten av transfusioner med en viktad riskskillnad. Överlevnad upp till 1 år kommer att rapporteras med hjälp av en marginell strukturell modell med en viktad Cox-modell för proportionell fara och uttrycka en kausal marginell riskkvot. Resultaten kommer att uttryckas med icke-parametriska bootstrap percentil 95 % konfidensintervall.

Känslighetsanalyser:

IPTW-analyser kan vara mer känsliga för felaktig specifikation av benägenhetspoängmodellen samt ha en högre uppskattad varians. Således kommer en känslighetsanalys för att uppskatta ATT för alla utfall att utföras med hjälp av en benägenhetspoängbaserad matchningsanalys. Denna analys kommer att använda en 1:2 (1 behandlad och 2 obehandlad) girig matchning med en tjocklek (0,2 linjär benägenhetspoäng standardavvikelse). För matchning kommer balansering mellan grupper genom att jämföra kovariablers centrala tendensmätning och varians att utforskas, inklusive kvadratiska termer för kontinuerliga variabler, såväl som q-q-plots. Fördelningshomogenitet mellan grupper kommer också att bedömas med Kolmogorov-Smirnov-tester. Matchningsspecifikationerna (ok, matchningsförhållande) kan ändras om gruppbalanseringen inte är tillfredsställande. Specifikationerna för benägenhetspoäng kommer dock inte att ändras för att bibehålla konsekvens över analyserna. När balansering anses lämplig för att uppskatta en ATT, kommer orsakseffekterna att uppskattas med hjälp av Abadie-Imbens-estimatorn. Abadie-Imbens-variansen kommer att användas för att beräkna 95 % konfidensintervall. R-programvara (R Core Team, 2020, version 4.0.3) kommer att användas, liksom paketen Matchning, överlevnad, undersökning och tabell. IPTW-analyser och bootstrap kommer att beräknas manuellt.

Undergruppsanalys:

Effekten av flebotomi anses vara mekanistiskt medierad genom att minska portaltrycket och splanchnic congestion. Effekten av interventionen bör alltså vara starkare hos patienter med cirros. Således kommer en subgruppsanalys att utföras genom att utföra den primära analysen (IPTW och blödning) endast hos patienter transplanterade för cirros genom att utesluta retransplantationer och transplantation för akut leversvikt.