Śródoperacyjne upuszczanie krwi i krwawienia w transplantacji wątroby (TOF_PHLEBO)

Metody

Cel: Zbadanie wpływu śródoperacyjnych flebotomii na krwawienia śródoperacyjne, transfuzje okołooperacyjne i śmiertelność wśród pacjentów po przeszczepieniu wątroby.

Projekt badania i uczestnicy:

Do badania zostaną włączeni wszyscy kolejni dorośli pacjenci, którzy przeszli przeszczep wątroby między lipcem 2008 a styczniem 2021 w Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM). Ponieważ upuszczanie krwi wykonuje się głównie u pacjentów z prawie prawidłową czynnością nerek, wykluczeni zostaną pacjenci, którzy przed operacją byli poddawani terapii nerkozastępczej, a także ci, u których wskaźnik przesączania kłębuszkowego wynosił poniżej 30 ml/h (na podstawie wzoru MDRD).

Narażenie:

Przedmiotem zainteresowania będzie wykonanie flebotomii śródoperacyjnej. Śródoperacyjne upuszczanie krwi wykonuje się na początku operacji przeszczepu wątroby w celu obniżenia ciśnienia żylnego wrotnego i wątrobowego, a tym samym zmniejszenia krwawienia i konieczności transfuzji. Po reperfuzji przeszczepu pobrana krew jest ponownie wstrzykiwana pacjentom w celu optymalizacji wolumii i pojemności minutowej serca. Śródoperacyjne upuszczanie krwi jest zatem manipulowalnym, dobrze zdefiniowanym narażeniem, które można poddać analizie przyczynowej na podstawie spójności.

Współzmienne:

Wiele zmiennych wiąże się z krwawieniem po przeszczepie wątroby. Większość z nich jest również związana z naszą ekspozycją zainteresowania i jest czynnikami współzałożycielskimi. Upuszczanie krwi będzie częściej wykonywane u pacjentów z marskością wątroby bez niedokrwistości, z wysokim ciśnieniem wrotnym i ośrodkowym ciśnieniem żylnym, ale rzadziej u pacjentów z ciężką, ostrą chorobą z uszkodzeniem narządów końcowych, taką jak niewydolność nerek. Tak więc pacjenci, którzy otrzymali upuszczanie krwi, mają inne wyjściowe cechy prognostyczne niż ci, którzy nie otrzymują upuszczania krwi. Aby kontrolować takie zakłócenia, uwzględniony zostanie wystarczający zestaw zmiennych opartych na ukierunkowanym wykresie acyklicznym (DAG) skonstruowanym z wykorzystaniem opublikowanych danych i wiedzy na temat praktyki klinicznej (patrz ryc. 1). Ponieważ wynik MELD jest bardzo solidnym wskaźnikiem ciężkości choroby wątroby, będzie się zwiększał w większości przypadków pogorszenia choroby wątroby (takich jak ostra-n-przewlekła niewydolność wątroby) i dostosuje się do wszystkich takich sytuacji. Ponieważ badanie obserwacyjne przeprowadzone przez CHUM sugerowało, że krwawienia śródoperacyjne i transfuzje wzrosły od czasu, gdy biorcy są traktowani priorytetowo na podstawie wyniku MELD, rok kalendarzowy jako zmienna towarzysząca zostanie dodany, chociaż nie oczekuje się, że praktyki upuszczania krwi znacząco się zmienią w czasie.

Zarządzanie danymi:

Dane dotyczące pacjentów, którzy otrzymali przeszczep w latach 2008-2017, są już dostępne w zbiorze danych wykorzystanym do poprzednich analiz (zatwierdzenie CHUM Research Ethic Board (REB) nr 17.036). Dane od pacjentów, którzy otrzymali przeszczep w okresie od stycznia 2018 r. do stycznia 2021 r., zostaną pobrane z karty pacjentów po zatwierdzeniu przez REB lub ze zbioru danych wykorzystanego w innym już zatwierdzonym badaniu (CHUM REB #17.251). Dane wszystkich tych pacjentów zostaną połączone we wspólny zestaw danych, oczyszczone i przeanalizowane.

Analizy danych:

Główne analizy:

Opisana zostanie kohorta pacjentów oparta na kategorii narażenia. Podsumowane zostaną częstości i proporcje dla zmiennych kategorialnych oraz średnia z odchyleniem standardowym dla zmiennych ciągłych (lub mediana z kwartylami dla rozkładów skośnych). Przedstawiona zostanie również surowa częstość występowania wyników bez względnego ryzyka (tabela 2). Do celów analitycznych krwawienie śródoperacyjne będzie używane jako zmienna ciągła, a ponieważ wielu pacjentów nie otrzymuje żadnych transfuzji krwinek czerwonych w okresie okołooperacyjnym, transfuzje krwinek czerwonych w okresie okołooperacyjnym pomiędzy „brak transfuzji” i „jakakolwiek transfuzja” zostaną podzielone.

Analiza przyczynowa zostanie przeprowadzona w oparciu o wynik bilansujący, czyli wskaźnik skłonności. Żadne wcześniejsze obliczenia wielkości próby nie zostały obliczone, ponieważ zostanie wykorzystana dogodna próbka wszystkich pacjentów po przeszczepie, którzy spełniają kryteria włączenia. Wyłączając pacjentów z co najmniej umiarkowaną niewydolnością nerek przed operacją (prawie tylko pacjentów nieleczonych), uzyskana zostanie kohorta z większą liczbą pacjentów leczonych niż nieleczonych. Leczeni pacjenci to także ci, dla których klinicyści uważali, że upuszczanie krwi było pomocne w oparciu o zmierzone zmienne towarzyszące (i potencjalnie niezmierzone („zakłócenie przez błąd wskazania”)). Ponadto wielu nieleczonych pacjentów może nie być zagrożonych interwencją (pozytywność) i nie pokrywać się z leczonymi pacjentami. W ten sposób zostanie oszacowany średni efekt leczenia u leczonych (ATT) przez odwrotne prawdopodobieństwo ważenia leczenia (IPTW).

W tym celu zostanie obliczona ocena skłonności (π_i) do ekspozycji (śródoperacyjne upuszczanie krwi) na podstawie wszystkich zidentyfikowanych i zmierzonych wcześniej wspomnianych czynników zakłócających. Uwzględnione zostaną terminy kwadratowe dla zmiennych ciągłych (dla większej elastyczności) oraz termin interakcji między wynikiem MELD a ośrodkowym ciśnieniem żylnym (ponieważ cięższa choroba zwykle ma wyższe ciśnienie napełniania serca), ważne czynniki narażenia. Ocenione zostanie nakładanie się wyniku skłonności między leczonymi pacjentami i ich nieleczonymi odpowiednikami. W przypadku, gdy wielu pacjentów leczonych nie pokrywa się z pacjentami nieleczonymi, specyfikacje modelu oceny skłonności (na przykład usunięcie wyrażeń kwadratowych) zostaną zmodyfikowane w celu dalszego ograniczenia populacji będącej przedmiotem zainteresowania. Obliczona ocena skłonności do obliczenia wag zostanie wykorzystana i utworzy nietraktowaną pseudopopulację porównywalną z leczoną (wymienność warunkowa); Odważniki dla pacjentów leczonych i odważniki dla pacjentów nieleczonych. W przypadku oszacowania skrajnych wag, zastosowane zostanie obcięcie (między 1% a 5% percentyli rozkładu wyniku skłonności w zależności od efektu nakładania się) w celu zminimalizowania wariancji i efektu bliskich naruszeń praktycznej pozytywności. Populacja będąca przedmiotem zainteresowania może być dalej ograniczana, jeśli zostanie to uznane za konieczne. Pseudopopulacja zostanie opisana za pomocą ważonych statystyk opisowych, a efekt równoważenia wag zostanie zweryfikowany. Przyczynowy marginalny wpływ na krwawienie zostanie oszacowany przy użyciu średniej ważonej różnicy, a przyczynowy marginalny wpływ transfuzji na podstawie ważonej różnicy ryzyka. Przeżycie do 1 roku zostanie zgłoszone przy użyciu krańcowego modelu strukturalnego przy użyciu ważonego proporcjonalnego modelu ryzyka Coxa i wyraża przyczynowy marginalny współczynnik ryzyka. Wyniki zostaną wyrażone z nieparametrycznym percentylem bootstrapowym 95% przedziałów ufności.

Analizy wrażliwości:

Analizy IPTW mogą być bardziej wrażliwe na błędną specyfikację modelu oceny skłonności, a także mieć wyższą oszacowaną wariancję. W związku z tym analiza wrażliwości w celu oszacowania ATT dla wszystkich wyników zostanie przeprowadzona przy użyciu analizy dopasowania opartej na wyniku skłonności. Ta analiza będzie wykorzystywać zachłanne dopasowanie 1:2 (1 leczony i 2 nieleczony) przy użyciu suwmiarki (0,2 odchylenia standardowego wyniku skłonności liniowej). W celu dopasowywania zbadane zostanie równoważenie grup poprzez porównanie pomiaru tendencji centralnej i wariancji współzmiennych, w tym wyrażeń kwadratowych dla zmiennych ciągłych, jak również wykresów q-q. Jednorodność rozkładu między grupami zostanie również oceniona za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa. Dopasowane specyfikacje (zacisk, współczynnik dopasowania) mogą zostać zmodyfikowane, jeśli wyważenie grupy nie jest zadowalające. Jednak specyfikacje oceny skłonności nie zostaną zmodyfikowane, aby zachować spójność między analizami. Gdy bilansowanie zostanie uznane za odpowiednie do oszacowania ATT, skutki przyczynowe zostaną oszacowane za pomocą estymatora Abadie-Imbensa. Wariancja Abadie-Imbensa zostanie wykorzystana do obliczenia 95% przedziałów ufności. Oprogramowanie R (R Core Team, 2020, wersja 4.0.3) będą używane, a także pakiety Matching, Survival, Survey i Tableone. Analizy IPTW i bootstrap będą obliczane ręcznie.

Analiza podgrup:

Uważa się, że efekt upuszczania krwi jest mechanistycznie zależny od zmniejszenia ciśnienia wrotnego i przekrwienia trzewnego. Efekt interwencji powinien być zatem silniejszy u pacjentów z marskością wątroby. W związku z tym analiza podgrup zostanie przeprowadzona poprzez przeprowadzenie analizy pierwotnej (IPTW i krwawienia) tylko u pacjentów po przeszczepie z powodu marskości wątroby, z wyłączeniem retransplantacji i przeszczepu z powodu ostrej niewydolności wątroby.