Intraoperative Phlebotomien und Blutungen bei Lebertransplantationen (TOF_PHLEBO)

Methoden

Ziel: Untersuchung der Auswirkungen intraoperativer Aderlässe auf intraoperative Blutungen, perioperative Transfusionen und Mortalität bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterzogen haben.

Studiendesign und Teilnehmer:

Alle aufeinanderfolgenden erwachsenen Patienten, die sich zwischen Juli 2008 und Januar 2021 am Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) einer Lebertransplantation unterzogen haben, werden in die Studie einbezogen. Da Blutgefäße meist bei Patienten mit nahezu normaler Nierenfunktion durchgeführt werden, werden Patienten, die vor der Operation eine Nierenersatztherapie erhielten, sowie solche, deren glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/h (basierend auf der MDRD-Formel) lag, ausgeschlossen.

Belichtung:

Die interessante Exposition wird die Durchführung einer intraoperativen Phlebotomie sein. Intraoperative Blutabnahmen werden zu Beginn einer Lebertransplantation durchgeführt, um den Pfortader- und Lebervenendruck zu senken und so Blutungen und die Notwendigkeit von Transfusionen zu reduzieren. Nach der Reperfusion des Transplantats wird das entnommene Blut den Patienten erneut injiziert, um Volämie und Herzzeitvolumen zu optimieren. Die intraoperative Phlebotomie ist somit eine manipulierbare, genau definierte Exposition, die einer kausalen Analyse durch Konsistenz zugänglich ist.

Kovariablen:

Viele Variablen sind mit Blutungen bei einer Lebertransplantation verbunden. Die meisten davon hängen auch mit unserem Interessenengagement zusammen und sind mitbegründende Faktoren. Phlebotomien werden häufiger bei nichtanämischen Patienten mit Leberzirrhose und hohem Pfortader- und Zentralvenendruck durchgeführt, seltener jedoch bei Patienten mit schwerer akuter Erkrankung mit Endorganschäden wie Nierenversagen. Daher haben Patienten, die eine Aderlassoperation erhalten haben, andere prognostische Ausgangsmerkmale als diejenigen, die keine Aderlassoperation erhalten haben. Um solche Verwirrungen zu kontrollieren, wird ein ausreichender Satz von Variablen einbezogen, die auf einem gerichteten azyklischen Graphen (DAG) basieren, der unter Verwendung veröffentlichter Daten und Kenntnisse der klinischen Praxis erstellt wurde (siehe Abbildung 1). Da der MELD-Score ein sehr robuster Indikator für die Schwere einer Lebererkrankung ist, steigt er in den meisten Situationen einer sich verschlechternden Lebererkrankung (z. B. bei akutem-n-chronischem Leberversagen) an und passt sich allen solchen Situationen an. Da eine Beobachtungsstudie des CHUM darauf hindeutet, dass intraoperative Blutungen und Transfusionen zugenommen haben, seit die Empfänger anhand des MELD-Scores priorisiert werden, wird das Kalenderjahr als Kovariable hinzugefügt, obwohl nicht zu erwarten ist, dass sich die Aderlasspraktiken im Laufe der Zeit wesentlich geändert haben.

Datenmanagement:

Daten für Patienten, die ihre Transplantation zwischen 2008 und 2017 erhalten haben, sind bereits in einem Datensatz verfügbar, der für frühere Analysen verwendet wurde (CHUM Research Ethic Board (REB) Genehmigung Nr. 17.036). Daten von Patienten, die zwischen Januar 2018 und Januar 2021 eine Transplantation erhalten haben, werden nach der REB-Genehmigung aus der Patientenakte oder aus dem Datensatz extrahiert, der für eine andere bereits genehmigte Studie (CHUM REB #17.251) verwendet wird. Die Daten all dieser Patienten werden in einem gemeinsamen Datensatz zusammengeführt, bereinigt und analysiert.

Datenanalysen:

Hauptanalysen:

Die Patientenkohorte basierend auf der Expositionskategorie wird beschrieben. Häufigkeiten und Anteile für kategoriale Variablen sowie Mittelwerte mit Standardabweichung für kontinuierliche Variablen (oder Mediane mit Quartilen für schiefe Verteilungen) werden zusammengefasst. Außerdem wird die Rohergebnisinzidenz ohne relatives Risiko (Tabelle 2) dargestellt. Für analytische Zwecke wird die intraoperative Blutung als kontinuierliche Variable verwendet und da viele Patienten keine perioperativen Erythrozytentransfusionen erhalten, werden perioperative Erythrozytentransfusionen zwischen „keine Transfusion“ und „irgendeine Transfusion“ dichotomisiert.

Basierend auf einem ausgleichenden Score, dem Propensity Score, wird eine Kausalanalyse durchgeführt. Es wurde keine vorherige Berechnung der Stichprobengröße durchgeführt, da eine praktische Stichprobe aller transplantierten Patienten verwendet wird, die die Einschlusskriterien erfüllen. Durch den Ausschluss von Patienten mit mindestens mittelschwerer Niereninsuffizienz vor der Operation (fast nur unbehandelte Patienten) wird eine Kohorte mit mehr behandelten als unbehandelten Patienten erhalten. Behandelte Patienten sind auch diejenigen, bei denen Ärzte aufgrund der gemessenen Kovariablen (und potenziell nicht gemessener Kovariablen („Confounding by Indication Bias“)) glaubten, dass eine Aderlass hilfreich sei. Außerdem besteht bei vielen unbehandelten Patienten möglicherweise kein Risiko, die Intervention zu erhalten (Positivität), und es kommt zu keiner Überschneidung mit behandelten Patienten. Somit wird ein durchschnittlicher Behandlungseffekt im Behandelten (ATT) durch die inverse Wahrscheinlichkeit der Behandlungsgewichtung (IPTW) geschätzt.

Dazu wird ein Neigungsscore (π_i) für die Exposition (intraoperative Aderlass) auf Basis aller zuvor identifizierten und gemessenen Confounder berechnet. Quadratische Terme für kontinuierliche Variablen (für mehr Flexibilität) und ein Interaktionsterm zwischen dem MELD-Score und dem zentralen Venendruck (da schwerere Erkrankungen normalerweise einen höheren Herzfüllungsdruck haben), wichtige Treiber der Exposition, werden einbezogen. Die Überlappung des Neigungsscores zwischen den behandelten Patienten und ihren unbehandelten Kollegen wird ausgewertet. Falls sich viele behandelte Patienten nicht mit unbehandelten überschneiden, werden die Spezifikationen des Propensity-Score-Modells weiter geändert (z. B. quadratische Begriffe entfernen), um die interessierende Population weiter einzuschränken. Der berechnete Neigungswert zur Berechnung der Gewichte wird verwendet und erstellt eine unbehandelte Pseudopopulation, die mit den behandelten vergleichbar ist (bedingte Austauschbarkeit); Gewichte für behandelte Patienten und Gewichte werden für unbehandelte Patienten verwendet. Falls extreme Gewichte geschätzt werden, wird eine Kürzung (zwischen 1 % und 5 % Perzentilen der Neigungsscore-Verteilung je nach Überlappungseffekt) verwendet, um die Varianz und den Effekt von Beinahe-Verstößen gegen die praktische Positivität zu minimieren. Die betroffene Bevölkerungsgruppe kann bei Bedarf weiter eingeschränkt werden. Die Pseudopopulation wird mithilfe gewichteter deskriptiver Statistiken beschrieben und der ausgleichende Effekt der Gewichte wird überprüft. Der kausale marginale Effekt auf die Blutung wird anhand einer gewichteten mittleren Differenz und der kausale marginale Effekt von Transfusionen anhand einer gewichteten Risikodifferenz geschätzt. Das Überleben bis zu einem Jahr wird mithilfe eines marginalen Strukturmodells unter Verwendung eines gewichteten proportionalen Hazard-Cox-Modells angegeben und ein kausales marginales Hazard-Verhältnis ausgedrückt. Die Ergebnisse werden mit nichtparametrischen Bootstrap-Perzentil-Konfidenzintervallen von 95 % ausgedrückt.

Sensitivitätsanalysen:

IPTW-Analysen reagieren möglicherweise empfindlicher auf Fehlspezifikationen des Propensity-Score-Modells und weisen eine höhere geschätzte Varianz auf. Daher wird eine Sensitivitätsanalyse zur Schätzung des ATT für alle Ergebnisse unter Verwendung einer auf einem Neigungsscore basierenden Matching-Analyse durchgeführt. Diese Analyse verwendet ein 1:2 (1 behandeltes und 2 unbehandeltes) Greedy-Matching unter Verwendung eines Messschiebers (0,2 lineare Propensity-Score-Standardabweichung). Für das Matching wird der Ausgleich zwischen Gruppen durch Vergleich der zentralen Tendenzmessung und Varianz von Kovariablen untersucht, einschließlich quadratischer Terme für kontinuierliche Variablen sowie q-q-Diagrammen. Die Verteilungshomogenität zwischen den Gruppen wird auch mithilfe von Kolmogorov-Smirnov-Tests bewertet. Die Anpassungsspezifikationen (Bremsstärke, Anpassungsverhältnis) können geändert werden, wenn die Gruppenausbalancierung nicht zufriedenstellend ist. Die Spezifikationen des Neigungsscores werden jedoch nicht geändert, um die Konsistenz über alle Analysen hinweg zu gewährleisten. Sobald ein Ausgleich zur Schätzung eines ATT als angemessen erachtet wird, werden die kausalen Auswirkungen mithilfe des Abadie-Imbens-Schätzers geschätzt. Die Abadie-Imbens-Varianz wird zur Berechnung von 95 %-Konfidenzintervallen verwendet. R-Software (R Core Team, 2020, Version 4.0.3) zum Einsatz kommen, sowie die Pakete Matching, Survival, Survey und Tableone. IPTW-Analysen und Bootstrap werden manuell berechnet.

Untergruppenanalyse:

Man geht davon aus, dass die Wirkung von Aderlassen mechanistisch durch die Verringerung des Pfortaderdrucks und der Splanchnikusstauung vermittelt wird. Die Wirkung des Eingriffs dürfte somit bei Patienten mit Leberzirrhose stärker sein. Daher wird eine Untergruppenanalyse durchgeführt, indem die primäre Analyse (IPTW und Blutungen) nur bei Patienten durchgeführt wird, denen eine Leberzirrhose transplantiert wurde, wobei Retransplantationen und Transplantationen wegen akutem Leberversagen ausgeschlossen werden.