Flebotomías y sangrados intraoperatorios en trasplante hepático (TOF_PHLEBO)

Métodos

Objetivo: Investigar los efectos de las flebotomías intraoperatorias sobre el sangrado intraoperatorio, las transfusiones perioperatorias y la mortalidad en pacientes sometidos a trasplante hepático.

Diseño del estudio y participantes:

Se incluirán en el estudio todos los pacientes adultos sucesivos que se sometieron a un trasplante de hígado entre julio de 2008 y enero de 2021 en el Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM). Debido a que las flebotomías se realizan principalmente en pacientes con una función renal casi normal, se excluirán los pacientes que estaban bajo terapia de reemplazo renal antes de la cirugía, así como aquellos que tenían una tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/h (según la fórmula MDRD).

Exposición:

La exposición de interés será la realización de una flebotomía intraoperatoria. Las flebotomías intraoperatorias se realizan al inicio de la cirugía de trasplante hepático para reducir la presión venosa portal y hepática y así disminuir el sangrado y la necesidad de transfusiones. Después de la reperfusión del injerto, la sangre recuperada se reinyecta a los pacientes para optimizar la volemia y el gasto cardíaco. La flebotomía intraoperatoria es, por lo tanto, una exposición manipulable bien definida susceptible de análisis causal por consistencia.

Covariables:

Muchas variables están asociadas con el sangrado en el trasplante hepático. La mayoría de ellos también están asociados con nuestra exposición de interés y son factores cofundadores. Las flebotomías se realizarán con más frecuencia en pacientes cirróticos no anémicos con presión portal y venosa central alta, pero con menos frecuencia en pacientes con enfermedad aguda grave con daño de órgano diana, como insuficiencia renal. Por lo tanto, los pacientes que recibieron una flebotomía tienen diferentes características de pronóstico inicial que aquellos que no reciben una flebotomía. Para controlar dicha confusión, se incluirá un conjunto suficiente de variables basadas en un gráfico acíclico dirigido (DAG) construido utilizando datos publicados y el conocimiento de la práctica clínica (ver figura 1). Dado que la puntuación MELD es un marcador muy sólido de la gravedad de la enfermedad hepática, aumentará en la mayoría de las situaciones de empeoramiento de la enfermedad hepática (como la insuficiencia hepática aguda-n-crónica) y se ajustará para todas esas situaciones. Dado que un estudio observacional del CHUM sugirió que el sangrado intraoperatorio y las transfusiones han aumentado desde que la puntuación MELD prioriza a los receptores, se agregará el año calendario como covariable, aunque no se espera que las prácticas de flebotomía hayan cambiado significativamente con el tiempo.

Gestión de datos:

Los datos de los pacientes que recibieron su trasplante entre 2008 y 2017 ya están disponibles en un conjunto de datos utilizado para análisis anteriores (aprobación n.° 17.036 de la Junta de Ética de Investigación (REB) de CHUM). Los datos de los pacientes que recibieron un trasplante entre enero de 2018 y enero de 2021 se extraerán de la historia clínica de los pacientes después de la aprobación de REB o del conjunto de datos utilizado para otro estudio ya aprobado (CHUM REB #17.251). Los datos de todos estos pacientes se fusionarán en un conjunto de datos común, se limpiarán y analizarán.

Análisis de datos:

Análisis principales:

Se describirá la cohorte de pacientes basada en la categoría de exposición. Se resumirán las frecuencias y proporciones para variables categóricas y la media con desviación estándar para variables continuas (o mediana con cuartiles para distribuciones asimétricas). También se presentará la incidencia de resultados brutos sin ningún riesgo relativo (tabla 2). Para fines analíticos, el sangrado intraoperatorio se utilizará como una variable continua y debido a que muchos pacientes no reciben transfusiones de glóbulos rojos perioperatorias, las transfusiones de glóbulos rojos perioperatorias entre "ninguna transfusión" y "cualquier transfusión" se dicotomizarán.

Se realizará un análisis causal basado en un puntaje de equilibrio, el puntaje de propensión. No se calculó previamente el tamaño de la muestra, ya que se utilizará una muestra de conveniencia de todos los pacientes trasplantados que cumplan con los criterios de inclusión. Al excluir pacientes con al menos insuficiencia renal moderada previa a la cirugía (casi solo pacientes no tratados), se obtendrá una cohorte con más pacientes tratados que no tratados. Los pacientes tratados también son aquellos para quienes los médicos creían que una flebotomía era útil según las covariables medidas (y las posibles no medidas ("confusión por sesgo de indicación")). Además, muchos pacientes no tratados pueden no estar en riesgo de recibir la intervención (positividad) y no superponerse con los pacientes tratados. Así, se estimará un efecto de tratamiento promedio en los tratados (ATT) por la probabilidad inversa de la ponderación del tratamiento (IPTW).

Para ello, se calculará una puntuación de propensión (π_i) para la exposición (flebotomías intraoperatorias) basada en todos los factores de confusión mencionados anteriormente identificados y medidos. Se incluirán términos cuadráticos para variables continuas (para mayor flexibilidad) y un término de interacción entre la puntuación MELD y la presión venosa central (dado que las enfermedades más graves suelen tener una presión de llenado cardíaco más alta), factores importantes de la exposición. Se evaluará la superposición de la puntuación de propensión entre los pacientes tratados y sus homólogos no tratados. En caso de que muchos pacientes tratados no se superpongan con los no tratados, las especificaciones del modelo de puntaje de propensión (eliminar términos cuadráticos, por ejemplo) se modificarán para restringir aún más la población de interés. Se utilizará la puntuación de propensión calculada para calcular los pesos y crear una pseudopoblación no tratada comparable a las tratadas (intercambiabilidad condicional); Se utilizarán pesos para pacientes tratados y pesos para pacientes no tratados. En caso de que se calculen ponderaciones extremas, se utilizará el truncamiento (percentiles entre el 1 % y el 5 % de la distribución del puntaje de propensión según el efecto de superposición) para minimizar la varianza y el efecto de casi violaciones de la positividad práctica. La población de interés puede restringirse aún más, si se considera necesario. La pseudopoblación se describirá utilizando estadísticas descriptivas ponderadas y se verificará el efecto de equilibrio de los pesos. El efecto marginal causal sobre el sangrado se estimará mediante una diferencia de medias ponderada y el efecto marginal causal de las transfusiones mediante una diferencia de riesgo ponderada. La supervivencia de hasta 1 año se informará utilizando un modelo estructural marginal utilizando un modelo de Cox de riesgo proporcional ponderado y expresará una relación de riesgo marginal causal. Los resultados se expresarán con intervalos de confianza del 95 % del percentil de arranque no paramétrico.

Análisis de sensibilidad:

Los análisis de IPTW pueden ser más sensibles a la especificación incorrecta del modelo de puntaje de propensión y tener una varianza estimada más alta. Por lo tanto, se realizará un análisis de sensibilidad para estimar el ATT para todos los resultados utilizando un análisis de emparejamiento basado en la puntuación de propensión. Este análisis utilizará una coincidencia codiciosa de 1:2 (1 tratado y 2 no tratados) utilizando un calibrador (desviación estándar de puntuación de propensión lineal de 0,2). Para el emparejamiento, se explorará el equilibrio entre grupos mediante la comparación de la medida de la tendencia central y la varianza de las covariables, incluidos los términos cuadráticos para las variables continuas, así como gráficos q-q. La homogeneidad de la distribución entre los grupos también se evaluará mediante las pruebas de Kolmogorov-Smirnov. Las especificaciones de emparejamiento (calibre, relación de emparejamiento) pueden modificarse si el equilibrio del grupo no es satisfactorio. Sin embargo, las especificaciones del puntaje de propensión no se modificarán para mantener la coherencia entre los análisis. Una vez que se considere adecuado el balanceo para estimar un ATT, se estimarán los efectos causales utilizando el estimador de Abadie-Imbens. La varianza de Abadie-Imbens se utilizará para calcular los intervalos de confianza del 95 %. Software R (R Core Team, 2020, versión 4.0.3) se utilizarán, así como los paquetes Matching, Survival, Survey y TableOne. Los análisis de IPTW y el arranque se calcularán manualmente.

Análisis de subgrupos:

Se considera que el efecto de las flebotomías está mediado mecánicamente por la reducción de la presión portal y la congestión esplácnica. Por lo tanto, el efecto de la intervención debería ser más fuerte en pacientes con cirrosis. Por lo tanto, se realizará un análisis de subgrupos mediante la realización del análisis primario (IPTW y sangrado) solo en pacientes trasplantados por cirrosis excluyendo los retrasplantes y trasplantes por insuficiencia hepática aguda.