Intraoperatieve aderlatingen en bloedingen bij levertransplantatie (TOF_PHLEBO)

methoden

Doel: het onderzoeken van de effecten van intraoperatieve aderlatingen op intraoperatieve bloedingen, perioperatieve transfusies en mortaliteit bij patiënten die een levertransplantatie ondergingen.

Studieopzet en deelnemers:

Alle opeenvolgende volwassen patiënten die tussen juli 2008 en januari 2021 een levertransplantatie ondergingen in het Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM), zullen in de studie worden opgenomen. Omdat aderlatingen meestal worden uitgevoerd bij patiënten met een bijna normale nierfunctie, worden patiënten die nierfunctievervangende therapie ondergingen voorafgaand aan de operatie, evenals patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid van minder dan 30 ml/u (op basis van de MDRD-formule) uitgesloten.

Blootstelling:

De blootstelling van belang is de uitvoering van een intraoperatieve aderlaten. Intraoperatieve aderlatingen worden uitgevoerd aan het begin van een levertransplantatie om de portale en hepatische veneuze druk te verminderen en zo bloedingen en de noodzaak van transfusies te verminderen. Na transplantaatreperfusie wordt teruggewonnen bloed opnieuw geïnjecteerd bij patiënten om volemie en hartminuutvolume te optimaliseren. Intraoperatieve aderlating is dus een manipuleerbare, goed gedefinieerde blootstelling die vatbaar is voor causale analyse door consistentie.

Covariabelen:

Veel variabelen zijn geassocieerd met bloedingen bij levertransplantatie. De meeste van hen houden ook verband met onze blootstelling aan interesse en zijn medeoprichters. Aderlatingen zullen vaker worden uitgevoerd bij niet-anemische cirrotische patiënten met hoge portale en centraal veneuze druk, maar minder vaak bij patiënten met ernstige acute ziekte met eindorgaanschade zoals nierfalen. Patiënten die een aderlaten hebben ondergaan, hebben dus andere prognosekarakteristieken dan patiënten die geen aderlaten hebben ondergaan. Om dergelijke confounding te controleren, zal een voldoende reeks variabelen worden opgenomen op basis van een gerichte acyclische grafiek (DAG) die is samengesteld met behulp van gepubliceerde gegevens en kennis van de klinische praktijk (zie figuur 1). Aangezien de MELD-score een zeer robuuste marker is voor de ernst van de leverziekte, zal deze toenemen in de meeste situaties van verslechterende leverziekte (zoals acuut-n-chronisch leverfalen) en zich aanpassen aan al dergelijke situaties. Aangezien een observationele studie van de CHUM suggereerde dat intraoperatieve bloedingen en transfusies zijn toegenomen sinds ontvangers prioriteit krijgen op basis van de MELD-score, zal het kalenderjaar als covariabele worden toegevoegd, hoewel niet wordt verwacht dat aderlaten in de loop van de tijd aanzienlijk zijn veranderd.

Gegevensbeheer:

Gegevens voor patiënten die tussen 2008 en 2017 hun transplantatie hebben ondergaan, zijn al beschikbaar in een dataset die is gebruikt voor eerdere analyses (CHUM Research Ethic Board (REB) goedkeuring #17.036). Gegevens van patiënten die tussen januari 2018 en januari 2021 een transplantatie hebben ondergaan, worden na REB-goedkeuring uit de patiëntenkaart gehaald of uit de dataset die wordt gebruikt voor een andere reeds goedgekeurde studie (CHUM REB #17.251). Gegevens van al deze patiënten worden samengevoegd in een gemeenschappelijke dataset, opgeschoond en geanalyseerd.

Gegevensanalyses:

Belangrijkste analyses:

Het patiëntencohort op basis van de blootstellingscategorie zal worden beschreven. Frequenties en verhoudingen voor categorische variabelen en gemiddelde met standaarddeviatie voor continue variabelen (of mediaan met kwartielen voor scheve verdelingen) worden samengevat. Ruwe uitkomstincidentie zonder enig relatief risico (tabel 2) zal ook worden gepresenteerd. Voor analytische doeleinden zal intra-operatieve bloeding worden gebruikt als een continue variabele en omdat veel patiënten geen peri-operatieve RBC-transfusies krijgen, zullen peri-operatieve RBC-transfusies tussen "geen transfusie" en "elke transfusie" worden gedichotomiseerd.

Er wordt een causale analyse uitgevoerd op basis van een balanceringsscore, de propensityscore. Er is geen eerdere berekening van de steekproefomvang berekend, aangezien een gemakssteekproef van alle getransplanteerde patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, zal worden gebruikt. Door patiënten met minimaal matig nierfalen voorafgaand aan de operatie uit te sluiten (vrijwel alleen onbehandelde patiënten), zal een cohort met meer behandelde dan onbehandelde patiënten worden verkregen. Behandelde patiënten zijn ook degenen voor wie clinici dachten dat een aderlating nuttig was op basis van gemeten covariabelen (en mogelijk niet-gemeten ("confounding by indicatie bias")). Ook lopen veel onbehandelde patiënten mogelijk geen risico om de interventie te krijgen (positiviteit) en overlappen behandelde patiënten niet. Aldus zal een gemiddeld behandelingseffect in de behandelde (ATT) door de inverse waarschijnlijkheid van behandelingsweging (IPTW) worden geschat.

Hiervoor wordt een propensity score (π_i) voor de blootstelling (intraoperatieve aderlatingen) berekend op basis van alle geïdentificeerde en gemeten eerder genoemde confounders. Kwadratische termen voor continue variabelen (voor meer flexibiliteit) en een interactieterm tussen de MELD-score en de centrale veneuze druk (aangezien ernstigere ziekten meestal een hogere cardiale vuldruk hebben), belangrijke drijfveren van de blootstelling, zullen worden opgenomen. De overlap van de propensityscore tussen de behandelde patiënten en hun onbehandelde tegenhangers zal worden geëvalueerd. In het geval dat veel behandelde patiënten niet overlappen met onbehandelde patiënten, zullen de specificaties van het propensity-scoremodel verder worden aangepast (bijvoorbeeld kwadratische termen verwijderen) om de beoogde populatie verder te beperken. De berekende propensityscore om gewichten te berekenen zal worden gebruikt en een onbehandelde pseudopopulatie creëren die vergelijkbaar is met de behandelde populaties (voorwaardelijke uitwisselbaarheid); Gewichten voor behandelde patiënten en gewichten zullen worden gebruikt voor onbehandelde patiënten. In het geval dat extreme wegingen worden geschat, zal afkappen (tussen 1% en 5% percentielen van de verdeling van de propensityscore, afhankelijk van het overlappingseffect) worden gebruikt om de variantie en het effect van bijna-schendingen van praktische positiviteit te minimaliseren. De populatie van belang kan verder worden beperkt, indien dit nodig wordt geacht. De pseudopopulatie zal worden beschreven aan de hand van gewogen beschrijvende statistieken en het evenwichtseffect van de gewichten zal worden geverifieerd. Het causale marginale effect op bloedingen zal worden geschat met behulp van een gewogen gemiddeld verschil en het causale marginale effect van transfusies met behulp van een gewogen risicoverschil. Overleving tot 1 jaar wordt gerapporteerd met behulp van een marginaal structureel model met behulp van een gewogen proportioneel hazard Cox-model en drukt een causale marginale hazard ratio uit. Resultaten worden uitgedrukt met niet-parametrische bootstrap percentiel 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Gevoeligheidsanalyses:

IPTW-analyses kunnen gevoeliger zijn voor verkeerde specificatie van het propensity-scoremodel en hebben ook een hogere geschatte variantie. Er zal dus een gevoeligheidsanalyse worden uitgevoerd om ATT voor alle uitkomsten te schatten met behulp van een op propensityscore gebaseerde matching-analyse. Deze analyse maakt gebruik van een 1:2 (1 behandelde en 2 onbehandelde) hebzuchtige matching met behulp van een schuifmaat (0,2 lineaire propensity score standaarddeviatie). Voor matching zal het balanceren tussen groepen worden onderzocht door de centrale tendensmeting en variantie van covariabelen te vergelijken, inclusief kwadratische termen voor continue variabelen, evenals q-q plots. De homogeniteit van de distributie tussen groepen zal ook worden beoordeeld met behulp van Kolmogorov-Smirnov-testen. De afstemmingsspecificaties (remklauw, afstemmingsratio) kunnen worden gewijzigd als groepsbalancering niet bevredigend is. De specificaties van de propensityscore worden echter niet gewijzigd om de consistentie tussen de analyses te behouden. Zodra balanceren geschikt wordt geacht om een ​​ATT te schatten, zullen de causale effecten worden geschat met behulp van de Abadie-Imbens-schatter. De Abadie-Imbens-variantie wordt gebruikt om 95%-betrouwbaarheidsintervallen te berekenen. R-software (R Core Team, 2020, versie 4.0.3) zal worden gebruikt, evenals de pakketten Matching, survival, survey en tableone. IPTW-analyses en bootstrap worden handmatig berekend.

Subgroepanalyse:

Aangenomen wordt dat het effect van aderlatingen mechanisch wordt gemedieerd door het verminderen van de portaaldruk en splanchnische congestie. Het effect van de ingreep zou dus sterker moeten zijn bij patiënten met cirrose. Er zal dus een subgroepanalyse worden uitgevoerd door de primaire analyse (IPTW en bloeding) alleen uit te voeren bij patiënten die zijn getransplanteerd voor cirrose, waarbij hertransplantaties en transplantaties voor acuut leverfalen worden uitgesloten.