肝移植术中放血和出血 (TOF_PHLEBO)

方法

目的：探讨术中放血对肝移植患者术中出血、围手术期输血和死亡率的影响。

研究设计和参与者：

2008 年 7 月至 2021 年 1 月期间在蒙特利尔大学医院中心 (CHUM) 接受肝移植的所有成年患者都将纳入该研究。 由于静脉切开术主要在肾功能接近正常的患者中进行，因此手术前接受肾脏替代治疗的患者以及肾小球滤过率低于 30 mL/h（基于 MDRD 公式）的患者将被排除在外。

接触：

感兴趣的暴露将是术中放血的表现。 术中静脉切开术在肝移植手术开始时进行，以降低门静脉和肝静脉压力，从而减少出血和输血需求。 移植物再灌注后，将回收的血液重新注入患者体内，以优化血容量和心输出量。 因此，术中放血是一种可操作的明确暴露，可以通过一致性进行因果分析。

协变量：

许多变量与肝移植出血有关。 他们中的大多数也与我们感兴趣的曝光有关，并且是共同因素。 静脉切开术更常用于门脉压和中心静脉压较高的非贫血性肝硬化患者，但较少用于伴有终末器官损害（如肾衰竭）的严重急性疾病患者。 因此，接受静脉切开术的患者与未接受静脉切开术的患者具有不同的基线预后特征。 为了控制这种混杂，将包括一组足够的变量，这些变量基于使用已发表数据和临床实践知识构建的有向无环图 (DAG)（见图 1）（见图 1）。 由于 MELD 评分是肝病严重程度的一个非常有力的标志，它会在大多数肝病恶化的情况下增加（例如急性-慢性肝功能衰竭）并针对所有此类情况进行调整。 由于 CHUM 的一项观察性研究表明，由于接受者按 MELD 评分优先排序，术中出血和输血有所增加，因此将添加日历年作为协变量，尽管预计放血实践不会随时间发生显着变化。

数据管理：

2008 年至 2017 年间接受移植的患者的数据已在用于先前分析的数据集中可用（CHUM 研究伦理委员会 (REB) 批准 #17.036）。 2018 年 1 月至 2021 年 1 月期间接受移植的患者的数据将在 REB 批准后从患者图表中提取，或从用于另一项已批准研究（CHUM REB #17.251）的数据集中提取。 来自所有这些患者的数据将合并到一个公共数据集中，并进行清理和分析。

数据分析：

主要分析：

将描述基于暴露类别的患者队列。 将总结分类变量的频率和比例以及连续变量的均值和标准差（或偏态分布的四分位数的中位数）。 还将提供没有任何相对风险的粗结果发生率（表 2）。 出于分析目的，术中出血将用作连续变量，并且由于许多患者未接受任何围手术期 RBC 输血，因此将在“不输血”和“任何输血”之间对围手术期 RBC 输血进行二分法。

将根据平衡得分（倾向得分）进行因果分析。 没有计算先前的样本量计算，因为将使用符合纳入标准的所有移植患者的便利样本。 通过排除手术前至少有中度肾功能衰竭的患者（几乎只有未治疗的患者），将获得治疗患者多于未治疗患者的队列。 接受治疗的患者也是临床医生根据测量的协变量（以及潜在的未测量协变量（“适应症偏差混淆”））认为放血有帮助的患者。 此外，许多未经治疗的患者可能没有接受干预的风险（阳性）并且不会与接受治疗的患者重叠。 因此，将通过治疗加权的逆概率（IPTW）估计治疗（ATT）中的平均治疗效果。

为此，将根据前面提到的所有已识别和测量的混杂因素计算暴露（术中静脉切开术）的倾向评分 (π_i)。 连续变量的二次项（为了更灵活）和 MELD 评分与中心静脉压之间的相互作用项（因为更严重的疾病通常具有更高的心脏充盈压），暴露的重要驱动因素，将包括在内。 将评估接受治疗的患者与其未接受治疗的患者之间倾向得分的重叠。 如果许多接受治疗的患者与任何未​​接受治疗的患者不重叠，将进一步修改倾向得分模型的规范（例如删除二次项）以进一步限制感兴趣的人群。 将使用计算出的倾向得分来计算权重，并创建一个与处理过的伪种群相当的未处理过的伪种群（有条件的可交换性）；治疗患者的权重和未治疗患者的权重将被使用。 在估计极端权重的情况下，将使用截断（倾向得分分布的 1% 和 5% 百分位数取决于重叠效应）来最小化方差和几乎违反实际积极性的影响。 如果认为有必要，可以进一步限制感兴趣的人群。 伪种群将使用加权描述统计进行描述，并验证权重的平衡效果。 将使用加权平均差估计对出血的因果边际效应，并使用加权风险差估计输血的因果边际效应。 将使用边际结构模型报告长达 1 年的生存期，该模型使用加权比例风险 Cox 模型并表示因果边际风险比。 结果将用非参数 bootstrap 百分位数 95% 置信区间表示。

敏感性分析：

IPTW 分析可能对倾向得分模型的错误指定更敏感，并且具有更高的估计方差。 因此，将使用基于倾向评分的匹配分析进行敏感性分析以估计所有结果的 ATT。 该分析将使用卡尺（0.2 线性倾向得分标准差）进行 1:2（1 个处理和 2 个未处理）贪婪匹配。 对于匹配，将通过比较协变量的集中趋势测量和方差来探索组间平衡，包括连续变量的二次项，以及 q-q 图。 还将使用 Kolmogorov-Smirnov 测试评估组间的分布均匀性。 如果组别平衡不理想，可以修改匹配规格（卡尺、匹配比）。 但是，不会修改倾向评分规范，以保持分析之间的一致性。 一旦认为平衡适合估计 ATT，将使用 Abadie-Imbens 估计器估计因果效应。 Abadie-Imbens 方差将用于计算 95% 置信区间。 R 软件（R Core Team，2020，版本 4.0.3） 将被使用，以及 Matching、survival、survey 和 tableone 包。 IPTW 分析和引导程序将手动计算。

亚组分析：

静脉切开术的作用被认为是通过降低门静脉压力和内脏充血而机械介导的。 因此，肝硬化患者的干预效果应该更强。 因此，将通过排除再移植和急性肝衰竭移植，仅在因肝硬化移植的患者中进行主要分析（IPTW 和出血）来进行亚组分析。