Intraoperatív phlebotomiák és vérzés májtranszplantációban (TOF_PHLEBO)

Mód

Célkitűzés: Az intraoperatív phlebotomiák hatásának vizsgálata az intraoperatív vérzésre, a perioperatív transzfúziókra és a májátültetésen átesett betegek mortalitására.

A tanulmány tervezése és résztvevői:

Minden olyan felnőtt beteget bevonnak a vizsgálatba, akik 2008 júliusa és 2021 januárja között májátültetésen estek át a Centre Hospitalier de l'Université de Montréal-ban (CHUM). Mivel a phlebotomiát többnyire közel normális vesefunkciójú betegeknél végzik el, kizárásra kerülnek azok a betegek, akik a műtét előtt vesepótló kezelésben részesültek, valamint azok, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta 30 ml/óra alatt volt (az MDRD képlet alapján).

Kitettség:

Az érdeklődésre számot tartó expozíció az intraoperatív phlebotomiák elvégzése lesz. Az intraoperatív phlebotomiákat a májtranszplantációs műtét elején hajtják végre, hogy csökkentsék a portális és májvénás nyomást, és ezáltal csökkentsék a vérzést és a transzfúziók szükségességét. A graft reperfúziót követően a kinyert vért újra befecskendezik a betegeknek a volémia és a perctérfogat optimalizálása érdekében. Az intraoperatív phlebotomia tehát manipulálható, jól definiált expozíció, amely következetesen oksági elemzésre alkalmas.

Kováltozók:

A májtranszplantáció során előforduló vérzéssel sok változó kapcsolódik. Legtöbbjük érdeklődésünk kitettségéhez is kapcsolódik, és társ-alapító tényezők. A phlebotomiára gyakrabban kerül sor nem anémiás, magas portális és centrális vénás nyomású cirrhoticus betegeknél, de ritkábban olyan betegeknél, akik súlyos akut betegségben szenvednek végszervkárosodással, például veseelégtelenséggel. Így a phlebotomián átesett betegek kiindulási prognosztikai jellemzői eltérőek azoktól, akik nem kaptak phlebotomiát. Az ilyen összetévesztés ellenőrzésére elegendő számú változót tartalmaznak, amelyek egy irányított aciklikus gráfon (DAG) alapulnak, amelyet közzétett adatok és a klinikai gyakorlat ismeretének felhasználásával állítottak össze (lásd 1. ábra). Mivel a MELD-pontszám a májbetegség súlyosságának nagyon erős markere, a legtöbb súlyosbodó májbetegségben (például akut-n-krónikus májelégtelenségben) növekedni fog, és alkalmazkodik minden ilyen helyzethez. Mivel a CHUM megfigyeléses tanulmánya azt sugallta, hogy az intraoperatív vérzés és a transzfúziók száma megnövekedett, mivel a MELD pontszám alapján a recipiensek prioritást élveznek, a naptári év mint kovariáns hozzáadásra kerül, bár nem várható, hogy a phlebotomiás gyakorlatok jelentősen megváltoztak az idők során.

Adatkezelés:

A 2008 és 2017 között átültetett betegek adatai már rendelkezésre állnak a korábbi elemzésekhez használt adatkészletben (CHUM Research Ethic Board (REB) jóváhagyás #17.036). A 2018 januárja és 2021 januárja között transzplantáción átesett betegek adatait a REB jóváhagyását követően a betegtáblázatból vagy egy másik, már jóváhagyott vizsgálathoz használt adatkészletből (CHUM REB #17.251) nyerjük ki. Az összes ilyen páciens adatait egy közös adatkészletben egyesítik, megtisztítják és elemzik.

Adatelemzések:

Főbb elemzések:

Leírjuk a betegcsoportot az expozíciós kategória alapján. Összefoglaljuk a kategorikus változók gyakoriságát és arányait, valamint a folytonos változók esetében a szórással járó átlagot (vagy ferde eloszlás esetén a kvartilisek mediánját). A relatív kockázat nélküli nyers kimenetelű előfordulást (2. táblázat) is bemutatjuk. Analitikai célokra az intraoperatív vérzést folyamatos változóként fogják használni, és mivel sok beteg nem kap perioperatív vörösvértest-transzfúziót, a perioperatív vörösvértest-transzfúziókat a „nincs transzfúzió” és a „minden transzfúzió” között dichotomizálják.

Az ok-okozati elemzést egy egyensúlyi pontszám, a hajlampontszám alapján végezzük. Korábbi mintanagyság-számítást nem számoltak ki, mivel az összes transzplantált, a befogadási kritériumoknak megfelelő beteg mintáját használjuk. A legalább közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek műtét előtti kizárásával (majdnem csak kezeletlen betegek) egy olyan csoportot kapunk, amelyben több a kezelt, mint a kezeletlen beteg. A kezelt betegek azok is, akiknél a klinikusok úgy vélték, hogy a flebotómia hasznos volt a mért kovariánsok (és a potenciálisan nem mért változók ("zavaró az indikációs torzítás miatt") alapján). Emellett előfordulhat, hogy sok kezeletlen beteg nincs kitéve a beavatkozásnak (pozitivitás), és nem fedi át a kezelt betegeket. Így az átlagos kezelési hatást a kezeltben (ATT) a kezelési súlyozás fordított valószínűségével (IPTW) becsüljük meg.

Ennek érdekében az expozíció (intraoperatív phlebotomiák) hajlampontszámát (π_i) számítják ki az összes azonosított és mért korábban említett zavaró tényező alapján. A folyamatos változók négyzetes kifejezései (a nagyobb rugalmasság érdekében), valamint a MELD pontszám és a centrális vénás nyomás közötti interakciós kifejezés (mivel a súlyosabb betegségeknél általában magasabb a szív töltési nyomása) szerepelnek majd, amelyek az expozíció fontos mozgatórugói. A kezelt betegek és nem kezelt társaik hajlampontszámának átfedését értékelni kell. Abban az esetben, ha sok kezelt beteg nincs átfedésben a kezeletlenekkel, a hajlampontszám-modell specifikációi tovább módosulnak (például a kvadratikus tagok eltávolítása), hogy tovább korlátozzák az érdeklődésre számot tartó populációt. A súlyszámításhoz kiszámított hajlampontszámot használjuk fel, és egy kezeletlen pszeudopopulációt hozunk létre, amely összehasonlítható a kezeltekkel (feltételes cserélhetőség); A kezelt betegek súlyait és a nem kezelt betegek súlyait kell használni. Abban az esetben, ha extrém súlyokat becsülünk, csonkolást alkalmazunk (a hajlampontszám-eloszlás 1% és 5% százaléka között, az átfedési hatástól függően) a gyakorlati pozitivitás közeli megsértésének szórásának és hatásának minimalizálása érdekében. Szükség esetén az érdeklődésre számot tartó népesség tovább korlátozható. A pszeudopopulációt súlyozott leíró statisztikákkal írjuk le, és ellenőrizzük a súlyok kiegyenlítő hatását. A vérzésre gyakorolt ​​ok-okozati marginális hatást súlyozott átlagkülönbséggel, a transzfúziók ok-okozati határhatását pedig súlyozott kockázati különbséggel kell megbecsülni. Az 1 évig tartó túlélést egy marginális szerkezeti modell használatával jelentik, súlyozott arányos kockázati Cox-modellt használva, és kifejezik az ok-okozati marginális kockázati arányt. Az eredményeket nem paraméteres bootstrap százalékos 95%-os konfidencia intervallumokkal fejezzük ki.

Érzékenységi elemzések:

Az IPTW-elemzések érzékenyebbek lehetnek a hajlampontszám-modell hibás meghatározására, és nagyobb becsült variancia is lehet. Így az összes kimenetelre vonatkozó ATT becsléséhez érzékenységi elemzést kell végezni egy hajlampontszámon alapuló illesztési elemzés segítségével. Ez az analízis 1:2 arányú (1 kezelt és 2 kezeletlen) mohó párosítást használ, tolómérővel (0,2 lineáris hajlampontszám szórás). Az illesztéshez a csoportok közötti egyensúlyozást a kovariánsok központi tendenciájának mérése és variancia összehasonlításával vizsgáljuk, beleértve a folytonos változók másodfokú tagját, valamint a q-q diagramokat. A csoportok közötti eloszlás homogenitását Kolmogorov-Smirnov tesztekkel is értékeljük. Az illesztési specifikációk (tolómérő, illesztési arány) módosíthatók, ha a csoportkiegyenlítés nem kielégítő. A hajlampontszám-specifikációk azonban nem módosulnak az elemzések következetességének megőrzése érdekében. Ha a kiegyensúlyozást megfelelőnek ítélik az ATT becsléséhez, az ok-okozati hatásokat az Abadie-Imbens becslés segítségével kell megbecsülni. Az Abadie-Imbens-varianciát használjuk a 95%-os konfidencia intervallumok kiszámításához. R szoftver (R Core Team, 2020, 4.0.3 verzió) használni fogják, valamint a Matching, survival, survey és tableone csomagokat. Az IPTW elemzések és a bootstrap manuálisan kerülnek kiszámításra.

Alcsoport elemzés:

A phlebotomiák hatását mechanikusan közvetíti a portálnyomás és a splanchnicus torlódás csökkentése. A beavatkozás hatásának tehát erősebbnek kell lennie a cirrhosisban szenvedő betegeknél. Így alcsoport-analízist végeznek az elsődleges elemzés (IPTW és vérzés) elvégzésével, csak azoknál a betegeknél, akiket cirrhosis miatt transzplantáltak, kizárva a retranszplantációt és az akut májelégtelenség miatti transzplantációt.