Flebotomias Intraoperatórias e Sangramento no Transplante Hepático (TOF_PHLEBO)

Métodos

Objetivo: Investigar os efeitos das flebotomias intraoperatórias no sangramento intraoperatório, nas transfusões perioperatórias e na mortalidade de pacientes submetidos a transplante hepático.

Desenho do estudo e participantes:

Todos os pacientes adultos sucessivos submetidos a transplante hepático entre julho de 2008 e janeiro de 2021 no Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) serão incluídos no estudo. Como as flebotomias são realizadas principalmente em pacientes com função renal quase normal, serão excluídos os pacientes que estavam sob terapia renal substitutiva antes da cirurgia, bem como aqueles com taxa de filtração glomerular abaixo de 30 mL/h (com base na fórmula MDRD).

Exposição:

A exposição de interesse será a realização de flebotomias intraoperatórias. As flebotomias intraoperatórias são realizadas no início da cirurgia de transplante de fígado para reduzir a pressão venosa portal e hepática e, assim, reduzir o sangramento e a necessidade de transfusões. Após a reperfusão do enxerto, o sangue recuperado é reinjetado nos pacientes para otimizar a volemia e o débito cardíaco. A flebotomia intraoperatória é, portanto, uma exposição bem definida manipulável passível de análise causal por consistência.

Covariáveis:

Muitas variáveis ​​estão associadas ao sangramento no transplante hepático. A maioria deles também está associada à nossa exposição de interesse e são fatores cofundadores. As flebotomias serão realizadas com mais frequência em pacientes cirróticos não anêmicos com alta pressão venosa portal e central, mas com menos frequência em pacientes com doença aguda grave com lesão de órgãos-alvo, como insuficiência renal. Assim, os pacientes que receberam uma flebotomia têm características prognósticas basais diferentes daqueles que não receberam flebotomia. Para controlar tal confusão, um conjunto suficiente de variáveis ​​com base em um gráfico acíclico direcionado (DAG) construído usando dados publicados e conhecimento da prática clínica (ver figura 1) será incluído. Como o escore MELD é um marcador muito robusto da gravidade da doença hepática, ele aumentará na maioria das situações de agravamento da doença hepática (como insuficiência hepática aguda e crônica) e se ajustará a todas essas situações. Como um estudo observacional do CHUM sugeriu que o sangramento intraoperatório e as transfusões aumentaram desde que os receptores são priorizados pelo escore MELD, o ano civil como uma covariável será adicionado, embora não se espere que as práticas de flebotomia tenham mudado significativamente ao longo do tempo.

Gestão de dados:

Os dados de pacientes que receberam transplante entre 2008 e 2017 já estão disponíveis em um conjunto de dados usado para análises anteriores (aprovação do CHUM Research Ethic Board (REB) nº 17.036). Os dados dos pacientes que receberam transplante entre janeiro de 2018 e janeiro de 2021 serão extraídos do prontuário do paciente após a aprovação do REB ou do conjunto de dados usado para outro estudo já aprovado (CHUM REB # 17.251). Os dados de todos esses pacientes serão mesclados em um conjunto de dados comum, limpos e analisados.

Análises de dados:

Principais análises:

A coorte de pacientes com base na categoria de exposição será descrita. Frequências e proporções para variáveis ​​categóricas e média com desvio padrão para variáveis ​​contínuas (ou mediana com quartis para distribuições assimétricas) serão resumidas. A incidência do desfecho bruto sem qualquer risco relativo (tabela 2) também será apresentada. Para fins analíticos, o sangramento intraoperatório será usado como uma variável contínua e, como muitos pacientes não recebem nenhuma transfusão perioperatória de hemácias, as transfusões perioperatórias de hemácias entre "sem transfusão" e "qualquer transfusão" serão dicotomizadas.

Uma análise causal será realizada com base em um escore de equilíbrio, o escore de propensão. Nenhum cálculo amostral anterior foi computado, pois será utilizada uma amostra de conveniência de todos os pacientes transplantados que atenderem aos critérios de inclusão. Ao excluir pacientes com insuficiência renal pelo menos moderada antes da cirurgia (quase apenas pacientes não tratados), uma coorte com mais pacientes tratados do que não tratados será obtida. Os pacientes tratados também são aqueles para os quais os médicos acreditavam que uma flebotomia era útil com base em covariáveis ​​medidas (e potenciais não medidas ("confundimento por viés de indicação")). Além disso, muitos pacientes não tratados podem não estar em risco de receber a intervenção (positividade) e não se sobrepõem aos pacientes tratados. Assim, será estimado um efeito médio do tratamento no tratado (ATT) pela probabilidade inversa da ponderação do tratamento (IPTW).

Para tanto, será calculado um escore de propensão (π_i) para a exposição (flebotomias intraoperatórias) com base em todos os fatores de confusão identificados e medidos anteriormente mencionados. Serão incluídos termos quadráticos para variáveis ​​contínuas (para maior flexibilidade) e um termo de interação entre o escore MELD e a pressão venosa central (uma vez que doenças mais graves geralmente têm maior pressão de enchimento cardíaco), importantes condutores da exposição. A sobreposição do escore de propensão entre os pacientes tratados e seus homólogos não tratados será avaliada. Caso muitos pacientes tratados não se sobreponham a nenhum não tratado, as especificações do modelo de escore de propensão (remover termos quadráticos, por exemplo) serão modificadas para restringir ainda mais a população de interesse. O escore de propensão calculado para calcular os pesos será usado e criará uma pseudopopulação não tratada comparável às tratadas (trocabilidade condicional); Pesos para pacientes tratados e pesos serão usados ​​para pacientes não tratados. No caso de estimativas de pesos extremos, o truncamento (entre os percentis 1% e 5% da distribuição do escore de propensão, dependendo do efeito de sobreposição) será usado para minimizar a variância e o efeito de quase violações da positividade prática. A população de interesse pode ser ainda mais restrita, se necessário. A pseudopopulação será descrita por meio de estatística descritiva ponderada e será verificado o efeito de balanceamento dos pesos. O efeito marginal causal sobre o sangramento será estimado usando uma diferença de média ponderada e o efeito marginal causal de transfusões usando uma diferença de risco ponderada. A sobrevida de até 1 ano será relatada usando um modelo estrutural marginal usando um modelo Cox de risco proporcional ponderado e expressando uma taxa de risco marginal causal. Os resultados serão expressos com intervalos de confiança de percentil de 95% bootstrap não paramétricos.

Análises de sensibilidade:

As análises IPTW podem ser mais sensíveis à especificação incorreta do modelo de escore de propensão, bem como ter uma variância estimada mais alta. Assim, uma análise de sensibilidade para estimar o ATT para todos os resultados será realizada usando uma análise de correspondência baseada em pontuação de propensão. Esta análise usará uma correspondência gulosa de 1:2 (1 tratado e 2 não tratados) usando um calibrador (desvio padrão de escore de propensão linear de 0,2). Para o pareamento, será explorado o balanceamento entre os grupos comparando a medida de tendência central e a variância das covariáveis, incluindo termos quadráticos para variáveis ​​contínuas, bem como gráficos q-q. A homogeneidade da distribuição entre os grupos também será avaliada por meio de testes de Kolmogorov-Smirnov. As especificações de correspondência (calibre, proporção de correspondência) podem ser modificadas se o balanceamento do grupo não for satisfatório. No entanto, as especificações do escore de propensão não serão modificadas para manter a consistência entre as análises. Uma vez que o balanceamento é considerado adequado para estimar um ATT, os efeitos causais serão estimados usando o estimador Abadie-Imbens. A variância Abadie-Imbens será usada para calcular os intervalos de confiança de 95%. Software R (R Core Team, 2020, versão 4.0.3) serão usados, assim como os pacotes Matching, survival, survey e tableone. As análises IPTW e o bootstrap serão calculados manualmente.

Análise de subgrupo:

O efeito das flebotomias é considerado mecanicamente mediado pela redução da pressão portal e da congestão esplâncnica. O efeito da intervenção deve, portanto, ser mais forte em pacientes com cirrose. Assim, será realizada uma análise de subgrupo por meio da realização da análise primária (IPTW e sangramento) apenas em pacientes transplantados por cirrose, excluindo retransplantes e transplantes por insuficiência hepática aguda.