Flebotomie intraoperatorie e sanguinamento nel trapianto di fegato (TOF_PHLEBO)

Metodi

Obiettivo: studiare gli effetti delle flebotomie intraoperatorie su sanguinamento intraoperatorio, trasfusioni perioperatorie e mortalità tra i pazienti sottoposti a trapianto di fegato.

Disegno dello studio e partecipanti:

Tutti i successivi pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato tra luglio 2008 e gennaio 2021 presso il Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) saranno inclusi nello studio. Poiché le flebotomie vengono eseguite principalmente in pazienti con una funzione renale quasi normale, i pazienti che erano in terapia sostitutiva renale prima dell'intervento chirurgico e quelli che avevano una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 mL/h (basata sulla formula MDRD) saranno esclusi.

Esposizione:

L'esposizione di interesse sarà l'esecuzione di un salasso intraoperatorio. Le flebotomie intraoperatorie vengono eseguite all'inizio della chirurgia del trapianto di fegato per ridurre la pressione venosa portale ed epatica e quindi ridurre il sanguinamento e la necessità di trasfusioni. Dopo la riperfusione dell'innesto, il sangue recuperato viene reiniettato ai pazienti per ottimizzare la volemia e la gittata cardiaca. La flebotomia intraoperatoria è quindi un'esposizione manipolabile ben definita suscettibile di analisi causale per coerenza.

Covariabili:

Molte variabili sono associate al sanguinamento nel trapianto di fegato. La maggior parte di essi è anche associata alla nostra esposizione di interesse e sono fattori cofondanti. Le flebotomie saranno eseguite più spesso in pazienti cirrotici non anemici con alta pressione venosa portale e centrale, ma meno spesso in pazienti con malattia acuta grave con danno d'organo come l'insufficienza renale. Pertanto, i pazienti che hanno ricevuto una flebotomia hanno caratteristiche prognostiche di base diverse rispetto a quelli che non ricevono una flebotomia. Per controllare tale confusione, sarà incluso un insieme sufficiente di variabili basate su un grafico aciclico diretto (DAG) costruito utilizzando i dati pubblicati e la conoscenza della pratica clinica (vedi figura 1). Poiché il punteggio MELD è un indicatore molto affidabile della gravità della malattia epatica, aumenterà nella maggior parte delle situazioni di peggioramento della malattia epatica (come l'insufficienza epatica acuta e cronica) e si adatterà a tutte queste situazioni. Poiché uno studio osservazionale del CHUM ha suggerito che il sanguinamento intraoperatorio e le trasfusioni sono aumentate poiché i riceventi hanno la priorità in base al punteggio MELD, verrà aggiunto l'anno solare come covariabile, sebbene non si preveda che le pratiche di flebotomia siano cambiate in modo significativo nel tempo.

Gestione dati:

I dati per i pazienti che hanno ricevuto il loro trapianto tra il 2008 e il 2017 sono già disponibili in un set di dati utilizzato per analisi precedenti (approvazione CHUM Research Ethic Board (REB) n. 17.036). I dati dei pazienti che hanno ricevuto un trapianto tra gennaio 2018 e gennaio 2021 saranno estratti dalla cartella dei pazienti dopo l'approvazione del REB o dal set di dati utilizzato per un altro studio già approvato (CHUM REB #17.251). I dati di tutti questi pazienti verranno uniti in un set di dati comune, puliti e analizzati.

Analisi dei dati:

Principali analisi:

Verrà descritta la coorte di pazienti in base alla categoria di esposizione. Verranno riassunte le frequenze e le proporzioni per le variabili categoriali e la media con deviazione standard per le variabili continue (o mediana con quartili per le distribuzioni asimmetriche). Verrà inoltre presentata l'incidenza grezza dell'esito senza alcun rischio relativo (tabella 2). Per scopi analitici, il sanguinamento intraoperatorio sarà utilizzato come variabile continua e poiché molti pazienti non ricevono trasfusioni di globuli rossi perioperatorie, le trasfusioni di globuli rossi perioperatorie tra "nessuna trasfusione" e "qualsiasi trasfusione" saranno dicotomizzate.

Verrà condotta un'analisi causale sulla base di un punteggio di bilanciamento, il punteggio di propensione. Nessun precedente calcolo della dimensione del campione è stato calcolato poiché verrà utilizzato un campione di convenienza di tutti i pazienti trapiantati che soddisfano i criteri di inclusione. Escludendo i pazienti con insufficienza renale almeno moderata prima dell'intervento chirurgico (quasi solo pazienti non trattati), si otterrà una coorte con più pazienti trattati che non trattati. I pazienti trattati sono anche quelli per i quali i medici ritenevano che una flebotomia fosse utile sulla base di covariabili misurate (e potenziali non misurate ("confondimento da bias di indicazione")). Inoltre, molti pazienti non trattati potrebbero non essere a rischio di ricevere l'intervento (positività) e non sovrapporsi ai pazienti trattati. Pertanto, sarà stimato un effetto medio del trattamento nel trattato (ATT) per la probabilità inversa del peso del trattamento (IPTW).

Per fare ciò, verrà calcolato un punteggio di propensione (π_i) per l'esposizione (flebotomie intraoperatorie) basato su tutti i confondenti precedentemente menzionati identificati e misurati. Verranno inclusi termini quadratici per variabili continue (per una maggiore flessibilità) e un termine di interazione tra il punteggio MELD e la pressione venosa centrale (poiché le malattie più gravi di solito hanno una pressione di riempimento cardiaca più elevata), importanti driver dell'esposizione. Verrà valutata la sovrapposizione del punteggio di propensione tra i pazienti trattati e le loro controparti non trattate. Nel caso in cui molti pazienti trattati non si sovrappongano a quelli non trattati, le specifiche del modello del punteggio di propensione verranno ulteriormente modificate (ad esempio, rimuovere i termini quadratici) per restringere ulteriormente la popolazione di interesse. Verrà utilizzato il punteggio di propensione calcolato per calcolare i pesi e creare una pseudo-popolazione non trattata paragonabile a quelle trattate (scambiabilità condizionale); I pesi per i pazienti trattati e i pesi verranno utilizzati per i pazienti non trattati. Nel caso in cui vengano stimati i pesi estremi, verrà utilizzato il troncamento (tra l'1% e il 5% dei percentili della distribuzione del punteggio di propensione a seconda dell'effetto di sovrapposizione) per ridurre al minimo la varianza e l'effetto di quasi violazioni della positività pratica. La popolazione di interesse può essere ulteriormente ristretta, se ritenuto necessario. La pseudo-popolazione sarà descritta utilizzando statistiche descrittive ponderate e sarà verificato l'effetto di bilanciamento dei pesi. L'effetto marginale causale sul sanguinamento sarà stimato utilizzando una differenza media ponderata e l'effetto marginale causale delle trasfusioni utilizzando una differenza di rischio ponderata. La sopravvivenza fino a 1 anno sarà riportata utilizzando un modello strutturale marginale utilizzando un modello di rischio proporzionale ponderato di Cox ed esprimerà un rapporto di rischio marginale causale. I risultati saranno espressi con intervalli di confidenza al 95% del percentile bootstrap non parametrico.

Analisi di sensibilità:

Le analisi IPTW possono essere più sensibili alla specificazione errata del modello del punteggio di propensione e avere una varianza stimata più elevata. Pertanto, un'analisi di sensibilità per stimare l'ATT per tutti i risultati sarà condotta utilizzando un'analisi di corrispondenza basata sul punteggio di propensione. Questa analisi utilizzerà un greedy matching 1:2 (1 trattato e 2 non trattato) utilizzando un calibro (deviazione standard del punteggio di propensione lineare 0,2). Per l'abbinamento, si esplorerà il bilanciamento tra i gruppi confrontando la misurazione e la varianza della tendenza centrale delle covariabili, inclusi i termini quadratici per le variabili continue, nonché i grafici q-q. L'omogeneità della distribuzione tra i gruppi sarà inoltre valutata utilizzando i test di Kolmogorov-Smirnov. Le specifiche di corrispondenza (calibro, rapporto di corrispondenza) possono essere modificate se il bilanciamento del gruppo non è soddisfacente. Tuttavia, le specifiche del punteggio di propensione non verranno modificate, per mantenere la coerenza tra le analisi. Una volta ritenuto appropriato il bilanciamento per stimare un ATT, gli effetti causali saranno stimati utilizzando lo stimatore di Abadie-Imbens. La varianza di Abadie-Imbens verrà utilizzata per calcolare gli intervalli di confidenza al 95%. Software R (R Core Team, 2020, versione 4.0.3) verranno utilizzati, così come i pacchetti Matching, survival, survey e tableone. Le analisi IPTW e il bootstrap verranno calcolati manualmente.

Analisi dei sottogruppi:

Si ritiene che l'effetto delle flebotomie sia mediato meccanicamente dalla riduzione della pressione portale e della congestione splancnica. L'effetto dell'intervento dovrebbe quindi essere più forte nei pazienti con cirrosi. Pertanto, un'analisi per sottogruppi sarà condotta conducendo l'analisi primaria (IPTW e sanguinamento) solo in pazienti trapiantati per cirrosi escludendo ritrapianti e trapianti per insufficienza epatica acuta.