Intraoperační flebotomie a krvácení při transplantaci jater (TOF_PHLEBO)

Metody

Cíl: Zjistit vliv intraoperačních flebotomií na intraoperační krvácení, peroperační transfuze a mortalitu u pacientů po transplantaci jater.

Design studie a účastníci:

Do studie budou zahrnuti všichni po sobě jdoucí dospělí pacienti, kteří podstoupili transplantaci jater mezi červencem 2008 a lednem 2021 v Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM). Vzhledem k tomu, že flebotomie se většinou provádějí u pacientů s téměř normální funkcí ledvin, budou vyloučeni pacienti, kteří byli před operací v substituční léčbě ledvin, a také ti, kteří měli rychlost glomerulární filtrace nižší než 30 ml/h (na základě vzorce MDRD).

Vystavení:

Zájmovou expozicí bude provedení intraoperační flebotomie. Intraoperační flebotomie se provádějí na začátku operace transplantace jater ke snížení portálního a jaterního venózního tlaku a tím ke snížení krvácení a nutnosti transfuzí. Po reperfuzi štěpu je odebraná krev znovu injikována pacientům, aby se optimalizovala volemie a srdeční výdej. Intraoperační flebotomie je tedy manipulovatelná dobře definovaná expozice přístupná kauzální analýze podle konzistence.

Kovariální proměnné:

S krvácením při transplantaci jater je spojeno mnoho proměnných. Většina z nich je také spojena s naším projevem zájmu a jsou spoluzakládajícími faktory. Flebotomie budou častěji prováděny u neanemických cirhotických pacientů s vysokým portálním a centrálním žilním tlakem, ale méně často u pacientů s těžkým akutním onemocněním s poškozením koncových orgánů, jako je selhání ledvin. Pacienti, kteří podstoupili flebotomii, mají tedy jiné výchozí prognostické charakteristiky než ti, kteří tuto flebotomii nepodstoupili. Pro kontrolu tohoto zmatku bude zahrnuta dostatečná sada proměnných založených na orientovaném acyklickém grafu (DAG) vytvořeném pomocí publikovaných dat a znalostí klinické praxe (viz obrázek 1). Vzhledem k tomu, že skóre MELD je velmi robustním ukazatelem závažnosti onemocnění jater, bude se zvyšovat ve většině situací zhoršení onemocnění jater (jako je akutní n-chronické selhání jater) a přizpůsobí se všem takovým situacím. Vzhledem k tomu, že observační studie z CHUM naznačila, že intraoperační krvácení a transfuze se zvýšily, protože příjemci jsou upřednostňováni skóre MELD, bude přidán kalendářní rok jako kovariát, i když se neočekává, že by se postupy flebotomie v průběhu času významně změnily.

Správa dat:

Údaje o pacientech, kteří podstoupili transplantaci v letech 2008 až 2017, jsou již k dispozici v souboru dat použitém pro předchozí analýzy (schválení CHUM Research Ethic Board (REB) č. 17.036). Data od pacientů, kteří podstoupili transplantaci mezi lednem 2018 a lednem 2021, budou extrahována z pacientské tabulky po schválení REB nebo z datové sady použité pro jinou již schválenou studii (CHUM REB #17.251). Data od všech těchto pacientů budou sloučena do společného souboru dat, vyčištěna a analyzována.

Analýza dat:

Hlavní analýzy:

Bude popsána kohorta pacientů na základě kategorie expozice. Budou shrnuty frekvence a podíly pro kategoriální proměnné a průměr se směrodatnou odchylkou pro spojité proměnné (nebo medián s kvartily pro zkreslená rozdělení). Bude také uvedena incidence hrubého výsledku bez jakéhokoli relativního rizika (tabulka 2). Pro analytické účely bude intraoperační krvácení používáno jako kontinuální proměnná, a protože mnoho pacientů nedostává žádné peroperační transfuze erytrocytů, budou peroperační transfuze erytrocytů mezi „bez transfuze“ a „jakékoli transfuze“ dichotomizovány.

Kauzální analýza bude provedena na základě vyrovnávacího skóre, skóre sklonu. Nebyl vypočítán žádný předchozí výpočet velikosti vzorku, protože bude použit vhodný vzorek všech transplantovaných pacientů, kteří splňují kritéria pro zařazení. Vyloučením pacientů s alespoň středně závažným selháním ledvin před operací (téměř pouze neléčení pacienti) získá kohortu s větším počtem léčených než neléčených pacientů. Léčení pacienti jsou také ti, u kterých kliničtí lékaři věřili, že flebotomie je užitečná na základě naměřených kovariát (a potenciálních neměřených ("zmatení indikačním zkreslením")). Také mnoho neléčených pacientů nemusí mít riziko přijetí intervence (pozitivita) a nepřekrývají se s léčenými pacienty. Bude tedy odhadnut průměrný léčebný účinek u léčených (ATT) pomocí inverzní pravděpodobnosti vážení léčby (IPTW).

Za tímto účelem bude vypočítáno skóre sklonu (π_i) pro expozici (intraoperační flebotomie) na základě všech identifikovaných a změřených dříve zmíněných matoucích faktorů. Budou zahrnuty kvadratické členy pro spojité proměnné (pro větší flexibilitu) a interakční člen mezi skóre MELD a centrálním žilním tlakem (protože závažnější onemocnění obvykle mají vyšší srdeční plnící tlak), důležité faktory expozice. Bude hodnoceno překrytí skóre sklonu mezi léčenými pacienty a jejich neléčenými protějšky. V případě, že se mnoho léčených pacientů nepřekrývá s žádnými neléčenými, budou specifikace modelu propensity score dále upraveny (například odstranění kvadratických členů), aby se dále omezila populace zájmu. Vypočtené skóre propensity k výpočtu vah bude použito a vytvoří se neošetřená pseudopopulace srovnatelná s těmi léčenými (podmíněná zaměnitelnost); Závaží pro léčené pacienty a závaží pro neléčené pacienty. V případě odhadu extrémních vah bude použito zkrácení (mezi 1% a 5% percentily distribuce propensity score v závislosti na překryvném efektu), aby se minimalizovaly rozptyly a efekt téměř porušení praktické pozitivity. Populace zájmu může být dále omezena, pokud je to považováno za nutné. Pseudopopulace bude popsána pomocí vážené popisné statistiky a bude ověřen vyrovnávací účinek vah. Kauzální marginální účinek na krvácení bude odhadnut pomocí rozdílu váženého průměru a kauzální marginální účinek transfuzí pomocí rozdílu váženého rizika. Přežití do 1 roku bude vykazováno pomocí mezního strukturálního modelu pomocí Coxova modelu váženého proporcionálního rizika a vyjádřeno poměrem kauzálního mezního rizika. Výsledky budou vyjádřeny neparametrickým bootstrap percentilem 95% intervalů spolehlivosti.

Analýzy citlivosti:

Analýzy IPTW mohou být citlivější na nesprávnou specifikaci modelu propensity score a také mají vyšší odhadovaný rozptyl. Analýza citlivosti k odhadu ATT pro všechny výsledky bude tedy prováděna pomocí srovnávací analýzy založené na propensity score. Tato analýza bude používat 1:2 (1 ošetřené a 2 neošetřené) chamtivé párování pomocí posuvného měřítka (směrodatná odchylka lineárního sklonu skóre 0,2). Pro porovnávání bude zkoumáno vyvažování mezi skupinami porovnáním měření centrální tendence kovariát a rozptylu, včetně kvadratických členů pro spojité proměnné, stejně jako q-q grafů. Homogenita distribuce mezi skupinami bude také hodnocena pomocí Kolmogorov-Smirnovových testů. Shodné specifikace (kaliper, přizpůsobovací poměr) mohou být upraveny, pokud skupinové vyvážení není uspokojivé. Specifikace propensity score však nebudou upravovány, aby byla zachována konzistence napříč analýzami. Jakmile je vyvážení považováno za vhodné pro odhad ATT, kauzální účinky budou odhadnuty pomocí Abadie-Imbensova odhadu. Abadie-Imbensův rozptyl bude použit k výpočtu 95% intervalů spolehlivosti. R software (R Core Team, 2020, verze 4.0.3) budou použity, stejně jako balíčky Matching, survival, survey a tableone. IPTW analýzy a bootstrap budou vypočítány ručně.

Analýza podskupin:

Účinek flebotomií se považuje za mechanicky zprostředkovaný snížením portálního tlaku a splanchnické kongesce. Efekt intervence by tak měl být silnější u pacientů s cirhózou. Analýza podskupin bude tedy provedena provedením primární analýzy (IPTW a krvácení) pouze u pacientů transplantovaných pro cirhózu s vyloučením retransplantací a transplantací pro akutní selhání jater.