Testen van de combinatie van ZEN003694 en nivolumab met of zonder ipilimumab in solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde gemetastaseerde of recidiverende maligniteit van een solide tumor hebben waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

  • Dosisescalatie/fase I: gemetastaseerde of recidiverende solide tumoren met meetbare of evalueerbare ziekte
  • Verkennende cohorten voor dosisuitbreiding (nivolumab + ipilimumab + ZEN003694): patiënten met recidiverend BRCAwt-epitheel-ovariumcarcinoom bij wie progressie of recidief is opgetreden binnen minder dan 6 maanden na eerdere op platina gebaseerde therapie
• Dosisescalatie en exploratieve cohorten: patiënten moeten een meetbare en biopsiebare ziekte hebben (ten minste twee laesies) volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1. Voor patiënten in de dosisescalatie met evalueerbare ziekte, is biopsie verplicht indien mogelijk

• Niet meer dan 5 lijnen eerdere therapie voor de dosisescalatie- en uitbreidingsfasen

  • In de expansiecohorten zijn maximaal 2 eerdere lijnen in de platinabestendige setting toegestaan
  • Patiënten met primair refractair ovariumcarcinoom (die progressie vertoonden tijdens primaire 1L-platinatherapie) zullen worden uitgesloten in de dosisexpansiecohorten, maar worden toegelaten in het dosisescalatiecohort

• Patiënten die meer dan 4 weken chemotherapie of radiotherapie hebben gehad (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie en die zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend, komen in aanmerking. Voorafgaande palliatieve (beperkt veld) bestralingstherapie is toegestaan, als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Palliatieve bestraling moet minimaal 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling zijn voltooid
  • Herhaalde beeldvorming toont geen nieuwe locaties van botmetastasen
  • Bestraalde plaatsen van metastase mogen niet worden geselecteerd als doellaesies
  • Patiënten moeten hersteld zijn om aan alle geschiktheidscriteria te voldoen
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen (AE) beschikbaar zijn over het gebruik van nivolumab in combinatie met ZEN003694 +/- ipilimumab bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leukocyten >= 2.000/mcL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 150.000/mL
• Totaal bilirubine =<1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Creatinineklaring (CrCl) >= 60 ml/min (met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-formule)
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn en een gecorrigeerd QT (QTc)-interval < 450 msec hebben

• De effecten van nivolumab, ZEN003694 en/of ipilimumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat nivolumab, ZEN003694 en/of ipilimumab teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan het onderzoek. binnenkomst en voor de duur van de studiedeelname. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van nivolumab. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen) hebben geen anticonceptie nodig.

  • WOCBP wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen jonger dan 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben.
  • WOCBP die nivolumab krijgt, zal worden geïnstrueerd om gedurende een periode van 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct anticonceptie toe te passen. Deze duur is berekend op basis van de bovengrens van de halfwaardetijd voor nivolumab (25 dagen) en is gebaseerd op de protocolvereiste dat WOCBP anticonceptie gebruikt gedurende 5 halfwaardetijden plus 30 dagen en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP anticonceptie gebruiken gedurende 5 halfwaardetijden plus 90 dagen.
  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij (of de deelnemende partner) de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met sarcoom of niet-epitheliale histologie
• Patiënten met bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie
• Voorafgaande therapie met PD-1-, PD-L1- of CTLA-4-remmers, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten. Voorafgaande anti-PD-1/PD-L1 in microsatelliet instabiliteit-hoge (MSI-H) tumoren is toegestaan ​​in het dosisescalatiecohort als er zich tijdens die therapie geen graad 2 of meer toxiciteiten ontwikkelden die het stopzetten van de remming van het immuuncontrolepunt vereisen. Patiënten die eerder een vaccintherapie hebben gekregen, komen in aanmerking
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nivolumab, ipilimumab en/of ZEN003694, waaronder ernstige overgevoeligheidsreacties op een monoklonaal antilichaam
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen

• Patiënten met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen in dit onderzoek worden opgenomen, op voorwaarde dat: (a) ze een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) volgen en geen medicatie gebruiken die anderszins verboden is door dit protocol (bijv. geneesmiddel-geneesmiddelinteracties, b.v. medicijnen kunnen geen CYP3A4-inductoren of -remmers zijn en kunnen geen interactie aangaan met ZEN003694), en (b) ze hebben geen gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen nodig om opportunistische infecties te voorkomen, en (c) ze hebben een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbaar virus belasting op standaard op polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde tests binnen 1 maand na aanvang van de onderzoeksbehandeling.

  • Andere patiënten met klinisch significante immunosuppressie, b.v. orgaantransplantatiepatiënten komen niet in aanmerking. Indien verduidelijking nodig is, kan dit worden besproken met de medisch monitor.
  • Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een positieve test hebben voor hepatitis B-virus oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV RNA), wat wijst op een acute of chronische infectie
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling, waaronder systemische corticosteroïden, nodig hebben, moeten worden uitgesloten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immune (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte. Patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking. Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses = < 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte. Patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als = < 10 mg/dag prednison-equivalenten. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstof) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan
• Patiënten die tekenen hebben van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze in het onderzoek komen
• Patiënten met een bekende immuunstoornis die mogelijk niet kunnen reageren op anti-CTLA-4-antilichamen
• Darmobstructie of een aandoening die orale inname verhindert. Geen maagsonde voor ontluchtingsdoeleinden. Geen significante gastro-intestinale ziekte of fistel
• Bekende actieve hepatitis-infecties of actieve infecties vereisen intraveneuze systemische antibiotica
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren zijn van CYP3A4 of die fluoxetine krijgen (matige CYP2C19-remmer met een metaboliet die mogelijk CYP3A4-remming veroorzaakt) komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (>= New York Heart Association Classificatieklasse II), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn
• Individuen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: Individuen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 3 jaar ziektevrij zijn geweest en door de onderzoeker worden geacht een laag risico op recidief te hebben van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: borstkanker in situ, baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat nivolumab en ipilimumab immunotherapeutische middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met nivolumab en ipilimumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met nivolumab en ipilimumab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt