Testa kombinationen av ZEN003694 och Nivolumab med eller utan ipilimumab i solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad metastaserande eller återkommande malignitet i solid tumör för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva

  • Dosökning/fas I: Metastaserande eller återkommande solida tumörer med mätbar eller evaluerbar sjukdom
  • Dosexpansion experimentella kohorter (nivolumab + ipilimumab + ZEN003694): Återkommande BRCAwt epitelial ovariekarcinompatienter som har progredierat eller återkommit inom <6 månader från tidigare platinabaserad behandling
• Doseskalering och exploateringskohorter: Patienter måste ha mätbar och biopsierbar sjukdom (minst två lesioner) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1. För patienter i dosökningen med evaluerbar sjukdom är biopsi obligatoriskt om möjligt

• Inte mer än 5 rader av tidigare behandling för dosöknings- och expansionsfaserna

  • I expansionskohorterna tillåts upp till 2 tidigare rader i platinaresistent miljö
  • Patienter med primär refraktär äggstockscancer (som utvecklats under primär 1L platinabehandling) kommer att exkluderas i dosexpansionskohorten men tillåtas i dosökningskohorten

• Patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling mer än 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien och som har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare är berättigade. Tidigare palliativ (begränsat fält) strålbehandling är tillåten, om alla följande kriterier är uppfyllda:

  • Palliativ strålning måste ha genomförts minst 4 veckor innan studiebehandling påbörjas
  • Upprepad avbildning visar inga nya platser för benmetastaser
  • Bestrålade metastaser bör inte väljas som målskador
  • Patienterna måste ha återhämtat sig för att uppfylla alla behörighetskriterier
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av nivolumab i kombination med ZEN003694 +/- ipilimumab hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leukocyter >= 2 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 150 000/mcL
• Totalt bilirubin =<1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN
• Kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min (med formeln Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna studie
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till denna studie bör patienter vara klass 2B eller bättre och ha ett korrigerat QT (QTc)-intervall < 450 msek.

• Effekterna av nivolumab, ZEN003694 och/eller ipilimumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom nivolumab, ZEN003694 och/eller ipilimumab är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studien påbörjas inträde och under studiedeltagandets varaktighet. WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 5 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedlet. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 24 timmar före påbörjad behandling med nivolumab. Kvinnor får inte amma. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila samt azoosperma män) behöver inte preventivmedel.

  • WOCBP definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som är lägre än 40 mIU/ml.
  • WOCBP som får nivolumab kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 5 månader efter den sista dosen av prövningsprodukten. Dessa durationer har beräknats med den övre gränsen för halveringstiden för nivolumab (25 dagar) och baseras på protokollkravet att WOCBP använder preventivmedel under 5 halveringstider plus 30 dagar och män som är sexuellt aktiva med WOCBP använder preventivmedel för 5 halveringstider plus 90 dagar.
  • Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, bör hon (eller den deltagande partnern) omedelbart informera den behandlande läkaren
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter med sarkom eller icke-epitelial histologi
• Patienter med kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, dvs utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studieintervention
• Tidigare terapi med PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-hämmare, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på T-cellssamstimulering eller immunkontrollpunkter. Tidigare anti-PD-1/PD-L1 i tumörer med hög mikrosatellit-instabilitet (MSI-H) är tillåten i dosökningskohorten om inga toxiciteter av grad 2 eller fler utvecklades under den behandlingen som kräver att hämningen av immunkontrollpunkten stoppas. Patienter som har fått tidigare vaccinerad behandling är berättigade
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nivolumab, ipilimumab och/eller ZEN003694, inklusive allvarliga överkänslighetsreaktioner mot någon monoklonal antikropp
• Patienter som får andra undersökningsmedel

• Patienter med infektion med humant immunbristvirus (HIV) kan inkluderas i denna studie under förutsättning att: (a) de är på en stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART) utan några mediciner som annars är förbjudna enligt detta protokoll (t. läkemedel-läkemedelsinteraktioner,), t.ex. mediciner kan inte vara CYP3A4-inducerare eller hämmare och kan inte interagera med ZEN003694), och (b) de kräver inga samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förhindra opportunistiska infektioner, och (c) de har ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar virus belastning på standardpolymeraskedjereaktion (PCR)-baserade tester inom 1 månad efter påbörjad studiebehandling.

  • Andra patienter med kliniskt signifikant immunsuppression, t.ex. organtransplanterade patienter, inte är berättigade. Om förtydligande behövs kan detta diskuteras med medicinsk monitor.
  • Patienter bör uteslutas om de har ett positivt test för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV RNA) som indikerar akut eller kronisk infektion
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas. Dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barres syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en anamnes på toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen. Patienter med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade. Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på närvaron av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser =< 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om =< 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten
• Patienter som har haft tecken på aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruktion och bukkarcinomatos som är kända riskfaktorer för tarmperforation bör utvärderas för eventuellt behov av ytterligare behandling innan studiestart.
• Patienter med känd immunförsämring som kanske inte kan svara på anti-CTLA-4-antikroppar
• Tarmobstruktion eller något tillstånd som hindrar oralt intag. Ingen magsond för ventilationsändamål. Ingen signifikant gastrointestinal sjukdom eller fistel
• Kända aktiva hepatitinfektioner eller aktiva infektioner kräver IV systemiska antibiotika
• Patienter som får någon medicin eller substans som är hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller som får fluoxetin (måttlig CYP2C19-hämmare med en metabolit som potentiellt orsakar CYP3A4-hämning) är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (>= New York Heart Association Classification class II), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter: Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 3 år och av utredaren bedöms ha låg risk för återfall av den maligniteten. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: bröstcancer in situ, livmoderhalscancer in situ och basalcells- eller skivepitelcancer i huden
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom nivolumab och ipilimumab är immunterapeutiska medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med nivolumab och ipilimumab, bör amning avbrytas om modern behandlas med nivolumab och ipilimumab. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie