Test de l'association ZEN003694 et nivolumab avec ou sans ipilimumab dans les tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne solide métastatique ou récurrente confirmée histologiquement pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces

  • Augmentation de dose/phase I : tumeurs solides métastatiques ou récurrentes avec maladie mesurable ou évaluable
  • Cohortes exploratoires d'expansion de dose (nivolumab + ipilimumab + ZEN003694) : patientes atteintes d'un carcinome épithélial ovarien BRCAwt récurrent qui ont progressé ou récidivé dans les moins de 6 mois suivant un traitement antérieur à base de platine
• Augmentation de dose et cohortes exploratoires d'expansion : les patients doivent avoir une maladie mesurable et biopsiable (au moins deux lésions) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v)1.1. Pour les patients en escalade de dose avec une maladie évaluable, la biopsie est obligatoire si possible

• Pas plus de 5 lignes de traitement antérieur pour les phases d'augmentation de dose et d'expansion

  • Dans les cohortes d'expansion, jusqu'à 2 lignées antérieures dans le cadre résistant au platine sont autorisées
  • Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire réfractaire primaire (qui ont progressé pendant le traitement primaire au platine 1L) seront exclues des cohortes d'extension de dose mais autorisées dans la cohorte d'escalade de dose

• Les patients qui ont subi une chimiothérapie ou une radiothérapie plus de 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude et qui se sont remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt sont éligibles. Une radiothérapie palliative antérieure (champ limité) est autorisée si tous les critères suivants sont remplis :

  • La radiothérapie palliative doit avoir été effectuée au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude
  • L'imagerie répétée ne démontre aucun nouveau site de métastases osseuses
  • Les sites irradiés de métastases ne doivent pas être sélectionnés comme lésions cibles
  • Les patients doivent avoir récupéré pour répondre à tous les critères d'éligibilité
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables (EI) n'est actuellement disponible sur l'utilisation de nivolumab en association avec ZEN003694 +/- ipilimumab chez les patients âgés de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leucocytes >= 2 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 150 000/mcL
• Bilirubine totale =<1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Clairance de la créatinine (ClCr) >= 60 mL/min (selon la formule de la Collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques [CKD-EPI])
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux et avoir un intervalle QT corrigé (QTc) < 450 msec

• Les effets du nivolumab, du ZEN003694 et/ou de l'ipilimumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que le nivolumab, le ZEN003694 et/ou l'ipilimumab sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'étude entrée et pour la durée de la participation à l'étude. WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 5 mois après la dernière dose de médicament expérimental. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab. Les femmes ne doivent pas allaiter. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception.

  • WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL.
  • Le WOCBP recevant nivolumab sera invité à adhérer à la contraception pendant une période de 5 mois après la dernière dose du produit expérimental. Ces durées ont été calculées en utilisant la limite supérieure de la demi-vie du nivolumab (25 jours) et sont basées sur l'exigence du protocole selon laquelle WOCBP utilise une contraception pendant 5 demi-vies plus 30 jours et les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP utilisent une contraception pendant 5 demi-vies plus 90 jours.
  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle (ou le partenaire participant) doit en informer immédiatement le médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de sarcome ou d'histologie non épithéliale
• Patients présentant des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PD-1, PD-L1 ou CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire. Un anti-PD-1/PD-L1 antérieur dans les tumeurs à instabilité microsatellite élevée (MSI-H) est autorisé dans la cohorte d'escalade de dose si aucune toxicité de grade 2 ou plus ne s'est développée au cours de ce traitement nécessitant l'arrêt de l'inhibition du point de contrôle immunitaire. Les patients qui ont déjà reçu une thérapie vaccinale sont éligibles
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à ceux du nivolumab, de l'ipilimumab et/ou du ZEN003694, y compris des réactions d'hypersensibilité sévères à tout anticorps monoclonal
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux

• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent être inscrits à cette étude à condition : (a) qu'ils suivent un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) sans aucun médicament autrement interdit par ce protocole (par ex. interactions médicamenteuses), par ex. les médicaments ne peuvent pas être des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 et ne peuvent pas interagir avec ZEN003694), et (b) ils ne nécessitent aucun antibiotique ou antifongique concomitant pour la prévention des infections opportunistes, et (c) ils ont un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et un virus indétectable charge sur les tests standard basés sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR) dans le mois suivant le début du traitement à l'étude.

  • D'autres patients présentant une immunosuppression cliniquement significative, par ex. les patients transplantés d'organes, ne sont pas éligibles. Si une clarification est nécessaire, cela peut être discuté avec le moniteur médical.
  • Les patients doivent être exclus s'ils ont un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie. Les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris de thyroïdite, pris en charge par des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte des organes cibles et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien = < 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticoïdes systémiques sont autorisées, même si =< 10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée
• Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale (GI) et de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale doivent être évalués pour le besoin potentiel d'un traitement supplémentaire avant de venir à l'étude
• Patients présentant une déficience immunitaire connue qui peuvent être incapables de répondre aux anticorps anti-CTLA-4
• Occlusion intestinale ou toute condition empêchant la prise orale. Pas de sonde gastrique à des fins de ventilation. Pas de maladie gastro-intestinale ou de fistule significative
• Les hépatites actives connues ou les infections actives nécessitent des antibiotiques systémiques IV
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 ou qui reçoivent de la fluoxétine (inhibiteur modéré du CYP2C19 avec un métabolite qui provoque potentiellement une inhibition du CYP3A4) ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (>= classe de classification de la New York Heart Association II), ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles n'ont pas eu de maladie depuis au moins 3 ans et sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette malignité. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du sein in situ, cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le nivolumab et l'ipilimumab sont des agents immunothérapeutiques ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par nivolumab et ipilimumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par nivolumab et ipilimumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude