A ZEN003694 és a nivolumab kombinációjának tesztelése ipilimumabbal vagy anélkül szolid daganatokban

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt áttétes vagy visszatérő szolid tumoros rosszindulatúnak kell lenniük, amelyre nem léteznek standard gyógyító vagy palliatív intézkedések, vagy már nem hatékonyak

  • Dózisemelés/I. fázis: Metasztatikus vagy visszatérő szolid daganatok mérhető vagy értékelhető betegséggel
  • Dózisbővítési kísérleti csoportok (nivolumab + ipilimumab + ZEN003694): visszatérő BRCAwt epiteliális petefészekrákos betegek, akik a korábbi platina alapú kezelést követő 6 hónapon belül előrehaladtak vagy kiújultak
• Dózisemelési és expanziós feltáró csoportok: A betegeknek mérhető és biopsziás betegséggel kell rendelkezniük (legalább két lézió) minden válaszértékelési kritériumonként a szilárd daganatokban (RECIST) (v)1.1. Azoknál a betegeknél, akiknél értékelhető betegségben szenvednek dózisemelést, biopszia kötelező, ha lehetséges

• Legfeljebb 5 sor korábbi terápia a dózisemelési és -kiterjesztési fázishoz

  • A bővítési csoportokban legfeljebb 2 korábbi sor megengedett a platinaálló beállításban
  • Az elsődlegesen refrakter petefészekrákban szenvedő betegek (akik az elsődleges 1 literes platinaterápia során progrediáltak) ki lesznek zárva a dóziskiterjesztési kohorszokból, de engedélyezettek a dózisnövelő kohorszban.

• Azok a betegek, akik több mint 4 hétig (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hétig) részesültek kemoterápiában vagy sugárkezelésben a vizsgálatba való belépés előtt, és akik a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből felépültek. Előzetes palliatív (korlátozott terű) sugárterápia megengedett, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

  • A palliatív besugárzást legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni
  • Az ismételt képalkotás nem mutat új csontmetasztázisokat
  • A metasztázis besugárzott helyeit nem szabad céllézióként kiválasztani
  • A betegeknek meg kell gyógyulniuk ahhoz, hogy megfeleljenek az összes jogosultsági feltételnek
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok a nivolumab ZEN003694 +/- ipilimumabbal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leukociták >= 2000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 150 000/mcL
• Összes bilirubin = <1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 x intézményi ULN
• Kreatinin-clearance (CrCl) >= 60 ml/perc (a krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködési [CKD-EPI] képletével)
• Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvednek, és akiknek természetes anamnézisében vagy kezelésében nem áll fenn a potenciálisan befolyásolni a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenleg fennálló tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórtörténetben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, a szívműködés klinikai kockázatértékelését kell elvégezni a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük, és korrigált QT (QTc) intervallumuk < 450 msec

• A nivolumab, a ZEN003694 és/vagy az ipilimumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, valamint azért, mert a nivolumab, a ZEN003694 és/vagy az ipilimumab teratogén hatású, a fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatában a vizsgálat előtt. belépés és a tanulmányi részvétel idejére. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 5 hónapig. Fogamzóképes nőknél a nivolumab-kezelés megkezdése előtt 24 órán belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység). A nők nem szoptathatnak. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. A nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak) nem igényelnek fogamzásgátlást.

  • WOCBP-nek minősül minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (hysterectomia vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás. Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezenkívül az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének 40 mIU/ml alatt kell lennie.
  • A nivolumabot kapó WOCBP-t utasítják, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 5 hónapig tartsa be a fogamzásgátlást. Ezeket az időtartamokat a nivolumab felezési idejének felső határának (25 nap) felhasználásával számították ki, és azon a protokollkövetelményen alapulnak, hogy a WOCBP 5 felezési idő plusz 30 nap fogamzásgátlást alkalmazzon, a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiak pedig fogamzásgátlást alkalmazzanak. 5 felezési idő plusz 90 nap.
  • Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, akkor (vagy a résztvevő partner) azonnal értesítse a kezelőorvost.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak a részvételre, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.

Kizárási kritériumok:

• Szarkómás vagy nem epiteliális szövettani betegek
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban és/vagy karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő betegek. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatják a progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyezzük, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és szteroid kezelést nem igényelnek. legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt
• Előzetes terápia PD-1, PD-L1 vagy CTLA-4 gátlókkal, vagy bármilyen más antitesttel vagy gyógyszerrel, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg. Korábbi anti-PD-1/PD-L1 mikroszatellit-instabilitású (MSI-H) daganatokban megengedett a dóziseszkalációs kohorszban, ha az adott terápia során nem alakult ki 2-es vagy annál nagyobb fokú toxicitás, amely megkövetelné az immunellenőrzési pont gátlásának leállítását. Azok a betegek jogosultak erre, akik korábban oltásban részesültek
• A nivolumabhoz, ipilimumabhoz és/vagy ZEN003694-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók, beleértve bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakciókat.
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak

• Humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek bevonhatók ebbe a vizsgálatba, feltéve, hogy: (a) stabil, nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART) részesülnek anélkül, hogy a jelen protokoll által egyébként tiltott gyógyszert (pl. gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások,), pl. a gyógyszerek nem lehetnek CYP3A4 induktorok vagy gátlók, és nem léphetnek kölcsönhatásba a ZEN003694-gyel, és (b) nincs szükségük egyidejűleg antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre az opportunista fertőzések megelőzésére, és (c) CD4-számuk meghaladja a 250 sejt/mcL-t, és kimutathatatlan vírusuk van. a standard polimeráz láncreakció (PCR) alapú tesztek terhelése a vizsgálati kezelés megkezdését követő 1 hónapon belül.

  • Más, klinikailag jelentős immunszuppresszióban szenvedő betegek, pl. szervátültetett betegek, nem jogosultak. Ha pontosításra van szükség, ezt meg lehet beszélni az orvosi monitorral.
  • Azokat a betegeket ki kell zárni, akik akut vagy krónikus fertőzésre utaló hepatitis B vírus felületi antigénre (HBV sAg) vagy hepatitis C vírus ribonukleinsavra (HCV RNS) pozitív tesztet mutatnak.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy a kórelőzményében olyan autoimmun betegség szerepel, amely kiújulhat, ami befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is. Ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszeri eredetű neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, hepatitis; és azokat a betegeket, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt. Vitiligóban, endokrin-elégtelenségben (beleértve a pajzsmirigygyulladást is) szenvedő betegek, akiket helyettesítő hormonokkal, köztük fiziológiás kortikoszteroidokkal kezelnek. A reumás ízületi gyulladásban és egyéb ízületi bántalmakban szenvedő, helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált Sjogren-szindrómában és pikkelysömörben szenvedő betegeknél, valamint a pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét. de egyébként jogosultnak kell lennie
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló adagok =< 10 mg napi prednizon-ekvivalens megengedettek. A betegek helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat használhatnak (minimális szisztémás felszívódás mellett). A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai akkor is megengedettek, ha = < 10 mg/nap prednizon ekvivalens. Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére.
• Azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy akut diverticulitis, intraabdominalis tályog, gastrointestinalis (GI) elzáródás és hasi carcinomatosis, amelyek a bélperforáció ismert rizikófaktorai voltak, fel kell mérni, hogy szükség van-e további kezelésre a vizsgálat megkezdése előtt.
• Ismert immunkárosodásban szenvedő betegek, akik esetleg nem tudnak reagálni az anti-CTLA-4 antitestre
• Bélelzáródás vagy bármely olyan állapot, amely kizárja a szájon át történő bevitelt. Nincs gyomorszonda szellőztetés céljából. Nincs jelentős gyomor-bélrendszeri betegség vagy fisztula
• Az ismert aktív hepatitis fertőzések vagy aktív fertőzések IV szisztémás antibiotikumot igényelnek
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, vagy akik fluoxetint (mérsékelt CYP2C19-inhibitort és olyan metabolitot, amely potenciálisan CYP3A4-gátlást okoz) kapnak. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegségek: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (>= New York Heart Association osztályozási osztály) II), vagy súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar
• Azok az egyének, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, nem támogathatók, kivéve a következő körülményeket: Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepeltek, jogosultak, ha legalább 3 éve betegségtől mentesek voltak, és a vizsgáló szerint alacsony a kiújulás kockázata. annak a rosszindulatú daganatnak. A következő rákos megbetegedésekben szenvedő egyének jogosultak, ha az elmúlt 5 évben diagnosztizálták és kezelték: in situ mellrák, in situ méhnyakrák és bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a nivolumab és az ipilimumab olyan immunterápiás szerek, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel az anya nivolumabbal és ipilimumabbal végzett kezeléséből adódóan a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát nivolumabbal és ipilimumabbal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak