Тестирование комбинации ZEN003694 и ниволумаба с ипилимумабом или без него в солидных опухолях

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное метастатическое или рецидивирующее злокачественное новообразование солидной опухоли, для которых стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.

  • Повышение дозы/фаза I: Метастатические или рецидивирующие солидные опухоли с измеримым или поддающимся оценке заболеванием
  • Исследовательские когорты увеличения дозы (ниволумаб + ипилимумаб + ZEN003694): рецидивирующие пациенты с эпителиальной карциномой яичников BRCAwt, у которых прогрессирование или рецидив в течение <6 месяцев после предшествующей терапии на основе препаратов платины
• Эскалация дозы и расширение исследовательских когорт: Пациенты должны иметь измеримое и поддающееся биопсии заболевание (не менее двух поражений) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1. Для пациентов с повышением дозы и поддающимся оценке заболеванием биопсия обязательна, если это возможно.

• Не более 5 линий предшествующей терапии для фаз эскалации и расширения дозы

  • В когортах расширения допускается до 2 предшествующих линий в условиях платинорезистентности.
  • Пациенты с первично-резистентным раком яичников (у которых прогрессировало течение первичной терапии препаратами платины 1 л) будут исключены из когорты увеличения дозы, но допущены в когорту повышения дозы.

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию более чем за 4 недели (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование и которые выздоровели от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого, имеют право на участие. Предварительная паллиативная (ограниченного поля) лучевая терапия разрешена, если соблюдены все следующие критерии:

  • Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 4 недели до начала исследуемого лечения.
  • Повторная визуализация не демонстрирует новых очагов костных метастазов.
  • Облученные участки метастазирования не следует выбирать в качестве целевых поражений.
  • Пациенты должны выздороветь, чтобы соответствовать всем критериям приемлемости
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях (НЯ) при применении ниволумаба в комбинации с ZEN003694 +/- ипилимумаб у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80%)
• Лейкоциты >= 2000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 150 000/мкл
• Общий билирубин = <1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Клиренс креатинина (CrCl) >= 60 мл/мин (с использованием формулы Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек [CKD-EPI])
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше и иметь скорректированный интервал QT (QTc) <450 мс.

• Влияние ниволумаба, ZEN003694 и/или ипилимумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что ниволумаб, ZEN003694 и/или ипилимумаб обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до начала исследования. вход и на время участия в исследовании. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба. Женщины не должны кормить грудью. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, а также мужчинам с азооспермией), контрацепция не требуется.

  • WOCBP определяется как любая женщина, которая испытала менархе и не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, у женщин в возрасте до 55 лет должен быть зарегистрирован уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
  • WOCBP, получающий ниволумаб, будет проинструктирован о соблюдении мер контрацепции в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого продукта. Эти продолжительности были рассчитаны с использованием верхнего предела периода полувыведения ниволумаба (25 дней) и основаны на требованиях протокола, согласно которым WOCBP должны использовать контрацепцию в течение 5 периодов полувыведения плюс 30 дней, а мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать контрацепцию в течение 5 периодов полувыведения плюс 90 дней.
  • Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она (или участвующий партнер) должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты с саркомой или неэпителиальной гистологией
• Пациенты с известными активными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства
• Предшествующая терапия ингибиторами PD-1, PD-L1 или CTLA-4 или любыми другими антителами или препаратами, специально нацеленными на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек. Предшествующие анти-PD-1/PD-L1 в опухолях с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) разрешены в когорте с эскалацией дозы, если во время этой терапии не развилась токсичность 2 степени или выше, требующая прекращения ингибирования иммунных контрольных точек. Пациенты, ранее получавшие вакцинотерапию, имеют право на
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ниволумабом, ипилимумабом и/или ZEN003694, включая тяжелые реакции гиперчувствительности к любому моноклональному антителу
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты

• Пациенты с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), могут быть включены в это исследование при условии, что: (а) они получают стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) без лекарств, запрещенных этим протоколом (например, лекарственные взаимодействия), например. лекарства не могут быть индукторами или ингибиторами CYP3A4 и не могут взаимодействовать с ZEN003694), и (b) они не требуют одновременного приема антибиотиков или противогрибковых препаратов для предотвращения оппортунистических инфекций, и (c) они имеют количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемый вирусный нагрузка на стандартные тесты на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) в течение 1 месяца после начала исследуемого лечения.

  • Другие пациенты с клинически значимой иммуносупрессией, т.е. пациенты с трансплантацией органов не имеют права. Если необходимы разъяснения, это можно обсудить с медицинским наблюдателем.
  • Пациенты должны быть исключены, если у них есть положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. К ним относятся, но не ограничиваются ими, пациенты с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания. Пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, получающие заместительную гормональную терапию, включая физиологические кортикостероиды, имеют право на участие. Пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими анализами, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении. но в остальном должен иметь право
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительная адреналовая доза = < 10 мг эквивалента преднизолона в день. Пациентам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если < 10 мг/день в эквиваленте преднизолона. Разрешен короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Пациенты, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, желудочно-кишечной (ЖКТ) обструкции и абдоминального карциноматоза, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, должны быть оценены на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.
• Пациенты с известными нарушениями иммунитета, которые могут не реагировать на антитела к CTLA-4.
• Непроходимость кишечника или любое состояние, препятствующее пероральному приему пищи. Нет желудочного зонда для вентиляции. Нет значительных желудочно-кишечных заболеваний или свищей
• Известные активные инфекции гепатита или активные инфекции требуют внутривенного системного введения антибиотиков.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, или получающие флуоксетин (умеренный ингибитор CYP2C19 с метаболитом, потенциально вызывающим ингибирование CYP3A4), не допускаются. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (> = класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) II) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Лица с другой злокачественной опухолью в анамнезе не соответствуют критериям, за исключением следующих обстоятельств: Лица с историей других злокачественных новообразований имеют право на участие, если они не имели заболевания в течение как минимум 3 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива. этой злокачественности. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак молочной железы in situ, рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ниволумаб и ипилимумаб являются иммунотерапевтическими средствами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом и ипилимумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ниволумабом и ипилимумабом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.