Test af kombinationen af ​​ZEN003694 og Nivolumab med eller uden ipilimumab i solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet metastatisk eller recidiverende solid tumor malignitet, for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

  • Dosiseskalering/fase I: Metastaserende eller tilbagevendende solide tumorer med målbar eller evaluerbar sygdom
  • Dosisudvidelse eksplorative kohorter (nivolumab + ipilimumab + ZEN003694): Tilbagevendende BRCAwt-epiteliale ovariekarcinompatienter, som er udviklet eller recidiverende inden for <6 måneder fra tidligere platinbaseret behandling
• Dosiseskalering og udvidelse af eksplorative kohorter: Patienter skal have målbar og biopsierbar sygdom (mindst to læsioner) i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1. For patienter i dosiseskalering med evaluerbar sygdom er biopsi påbudt, hvis det er muligt

• Ikke mere end 5 linjers forudgående behandling for dosisoptrapnings- og ekspansionsfaserne

  • I ekspansionskohorterne er op til 2 tidligere linjer i den platin-resistente indstilling tilladt
  • Patienter med primær refraktær ovariecancer (som udviklede sig under primær 1L platinbehandling) vil blive ekskluderet i dosisudvidelseskohorterne, men tilladt i dosiseskaleringskohorten

• Patienter, der har haft kemoterapi eller strålebehandling i mere end 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de deltog i undersøgelsen, og som er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere, er kvalificerede. Forudgående palliativ (begrænset felt) strålebehandling er tilladt, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Palliativ stråling skal være afsluttet mindst 4 uger før start af studiebehandling
  • Gentagen billeddannelse viser ingen nye steder med knoglemetastaser
  • Bestrålede metastasesteder bør ikke vælges som mållæsioner
  • Patienter skal være blevet raske for at opfylde alle berettigelseskriterier
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger (AE) data vedrørende brugen af ​​nivolumab i kombination med ZEN003694 +/- ipilimumab til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Leukocytter >= 2.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 150.000/mcL
• Total bilirubin =<1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Kreatininclearance (CrCl) >= 60 mL/min (ved anvendelse af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] formlen)
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre og have et korrigeret QT (QTc) interval < 450 msek.

• Effekten af ​​nivolumab, ZEN003694 og/eller ipilimumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi nivolumab, ZEN003694 og/eller ipilimumab er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; abstinens) før undersøgelsen optagelse og for varigheden af ​​studiedeltagelsen. WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 5 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 24 timer før starten af ​​nivolumab. Kvinder må ikke amme. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile såvel som azoospermiske mænd) behøver ikke prævention.

  • WOCBP er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml.
  • WOCBP, der modtager nivolumab, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 5 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Disse varigheder er beregnet ud fra den øvre grænse for halveringstiden for nivolumab (25 dage) og er baseret på protokolkravet om, at WOCBP anvender prævention i 5 halveringstider plus 30 dage, og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, bruger prævention til 5 halveringstider plus 90 dage.
  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun (eller den deltagende partner) straks informere den behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med sarkom eller ikke-epitelial histologi
• Patienter med kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention
• Forudgående terapi med PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-hæmmere eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-co-stimulering eller immunkontrolpunkter. Forudgående anti-PD-1/PD-L1 i mikrosatellit-instabilitet-høj (MSI-H) tumorer er tilladt i dosiseskaleringskohorten, hvis der ikke udvikles toksiciteter af grad 2 eller flere under den behandling, der kræver standsning af hæmning af immunkontrolpunkt. Patienter, der tidligere har modtaget vaccinebehandling, er berettigede
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nivolumab, ipilimumab og/eller ZEN003694, herunder alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for ethvert monoklonalt antistof
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler

• Patienter med human immundefektvirus (HIV)-infektion kan tilmeldes denne undersøgelse forudsat: (a) de er på et stabilt regime med højaktiv antiretroviral terapi (HAART) uden medicin, der ellers er forbudt i henhold til denne protokol (f.eks. lægemiddel-lægemiddel-interaktioner), f.eks. medicin kan ikke være CYP3A4-inducere eller -hæmmere og kan ikke interagere med ZEN003694), og (b) de kræver ingen samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner, og (c) de har et CD4-tal over 250 celler/mcL og en uopdagelig viral belastning på standard polymerasekædereaktion (PCR)-baserede tests inden for 1 måned efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

  • Andre patienter med klinisk signifikant immunsuppression, f.eks. organtransplanterede patienter, er ikke berettigede. Hvis der er behov for afklaring, kan dette drøftes med den medicinske monitor.
  • Patienter bør udelukkes, hvis de har en positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV RNA), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, som kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen. Patienter med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede. Patienter med leddegigt og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyreoidea-antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyreudskiftningsdoser =< 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Patienter har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom =< 10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt
• Patienter, der har haft tegn på aktiv eller akut diverticulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal (GI) obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforation, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer på studiet
• Patienter med kendt immunsvækkelse, som muligvis ikke er i stand til at reagere på anti-CTLA-4-antistof
• Tarmobstruktion eller enhver tilstand, der udelukker oral indtagelse. Ingen mavesonde til udluftningsformål. Ingen signifikant mave-tarmsygdom eller fistel
• Kendte aktive hepatitisinfektioner eller aktive infektioner kræver IV systemiske antibiotika
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der hæmmer eller inducerer CYP3A4, eller som får fluoxetin (moderat CYP2C19-hæmmer med en metabolit, der potentielt forårsager CYP3A4-hæmning), er ikke egnede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (>= New York Heart Association Klassifikationsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder: Personer med en anamnese med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år og af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af den malignitet. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: brystkræft in situ, livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi nivolumab og ipilimumab er immunterapeutiske midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med nivolumab og ipilimumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med nivolumab og ipilimumab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse