Testování kombinace ZEN003694 a nivolumabu s nebo bez ipilimumabu u solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou metastatickou nebo recidivující malignitu solidního tumoru, pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná

  • Eskalace dávky/fáze I: Metastatické nebo recidivující solidní nádory s měřitelným nebo hodnotitelným onemocněním
  • Průzkumné kohorty s rozšířením dávky (nivolumab + ipilimumab + ZEN003694): pacientky s rekurentním epiteliálním karcinomem vaječníků BRCAwt, u kterých došlo k progresi nebo recidivě během < 6 měsíců od předchozí léčby na bázi platiny
• Eskalace dávky a expanzní explorativní kohorty: Pacienti musí mít měřitelné a biopsiovatelné onemocnění (alespoň dvě léze) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1. U pacientů se zvyšující se dávkou s vyhodnotitelným onemocněním je biopsie povinná, pokud je to možné

• Ne více než 5 řádků předchozí terapie pro fáze eskalace dávky a expanze

  • V expanzních kohortách jsou povoleny až 2 předchozí linie v nastavení odolném vůči platině
  • Pacientky s primárním refrakterním karcinomem vaječníků (u kterých došlo k progresi při primární terapii 1 l platinou) budou vyloučeny z kohorty s expanzí dávky, ale povoleny v kohortě s eskalací dávky

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii více než 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie a kteří se zotavili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných více než 4 týdny dříve, jsou způsobilí. Předchozí paliativní (omezené pole) radiační terapie je povolena, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Paliativní záření musí být dokončeno alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby
  • Opakované zobrazování neprokazuje žádná nová místa kostních metastáz
  • Jako cílové léze by neměla být vybrána ozářená místa metastáz
  • Pacienti se musí zotavit, aby splnili všechna kritéria způsobilosti
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích (AE) o použití nivolumabu v kombinaci s ZEN003694 +/- ipilimumabem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Leukocyty >= 2 000/mcl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 150 000/mcl
• Celkový bilirubin =<1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT)(sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Clearance kreatininu (CrCl) >= 60 ml/min (s použitím vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, měli by být pacienti třídy 2B nebo lepší a měli by mít opravený QT (QTc) interval < 450 ms

• Účinky nivolumabu, ZEN003694 a/nebo ipilimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že nivolumab, ZEN003694 a/nebo ipilimumab jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži před studií souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). vstupu a po dobu účasti na studiu. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem. Ženy nesmí kojit. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži) antikoncepci nepotřebují.

  • WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml.
  • WOCBP, který dostává nivolumab, bude instruován, aby dodržoval antikoncepci po dobu 5 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. Tyto doby trvání byly vypočteny pomocí horní hranice poločasu pro nivolumab (25 dní) a jsou založeny na požadavku protokolu, že WOCBP používá antikoncepci po dobu 5 poločasů plus 30 dní a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, používají antikoncepci pro 5 poločasů plus 90 dní.
  • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by ona (nebo zúčastněný partner) okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se sarkomem nebo neepiteliální histologií
• Pacienti se známými aktivními metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence
• Předchozí terapie inhibitory PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body. Předchozí anti-PD-1/PD-L1 u nádorů s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H) je povolena v kohortě s eskalací dávky, pokud se během této terapie nevyvinou žádné toxicity stupně 2 nebo více vyžadující zastavení inhibice imunitního kontrolního bodu. Způsobilí jsou pacienti, kteří byli dříve léčeni vakcínou
• Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab, ipilimumab a/nebo ZEN003694, včetně závažných hypersenzitivních reakcí na jakoukoli monoklonální protilátku
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky

• Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) mohou být zařazeni do této studie za předpokladu, že: (a) jsou na stabilním režimu vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) bez léků, které by jinak tento protokol zakazoval (např. lékové interakce, např. léky nemohou být induktory nebo inhibitory CYP3A4 a nemohou interagovat se ZEN003694 a (b) nevyžadují žádná souběžná antibiotika nebo antimykotika k prevenci oportunních infekcí a (c) mají počet CD4 vyšší než 250 buněk/mcL a nedetekovatelný virový zátěž na standardní testy založené na polymerázové řetězové reakci (PCR) do 1 měsíce od zahájení studijní léčby.

  • Ostatní pacienti s klinicky významnou imunosupresí, např. pacienti po transplantaci orgánů, nejsou způsobilí. Pokud je potřeba objasnění, lze to projednat s lékařským monitorem.
  • Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění. Vhodné jsou pacientky s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčené substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky = < 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když = < 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem) je povolena.
• Pacienti, u kterých se prokázala aktivní nebo akutní divertikulitida, nitrobřišní absces, gastrointestinální (GI) obstrukce a abdominální karcinomatóza, které jsou známými rizikovými faktory pro perforaci střeva, by měli být před vstupem do studie vyhodnoceni z hlediska možné potřeby další léčby
• Pacienti se známou poruchou imunity, kteří nemusí být schopni reagovat na anti-CTLA-4 protilátku
• Střevní obstrukce nebo jakýkoli stav vylučující perorální příjem. Žádná žaludeční sonda pro účely ventilace. Žádné významné gastrointestinální onemocnění nebo píštěl
• Známé aktivní infekce hepatitidy nebo aktivní infekce vyžadují IV systémová antibiotika
• Pacienti, kteří užívají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo kteří dostávají fluoxetin (středně silný inhibitor CYP2C19 s metabolitem, který potenciálně způsobuje inhibici CYP3A4), nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (>= třída klasifikace New York Heart Association II) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností: Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy. toho zhoubného nádoru. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina prsu in situ, rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab a ipilimumab jsou imunoterapeutická činidla s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky nivolumabem a ipilimumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem a ipilimumabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii