Testare la combinazione di ZEN003694 e Nivolumab con o senza Ipilimumab nei tumori solidi

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore solido metastatico o ricorrente confermato istologicamente per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci

  • Aumento della dose/fase I: tumori solidi metastatici o ricorrenti con malattia misurabile o valutabile
  • Coorti esplorative di espansione della dose (nivolumab + ipilimumab + ZEN003694): pazienti con carcinoma ovarico epiteliale BRCAwt ricorrente che sono progredite o recidivate entro <6 mesi dalla precedente terapia a base di platino
• Aumento della dose ed espansione delle coorti esplorative: i pazienti devono avere una malattia misurabile e biopsiabile (almeno due lesioni) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1. Per i pazienti in dose escalation con malattia valutabile, la biopsia è obbligatoria se fattibile

• Non più di 5 linee di terapia precedente per le fasi di incremento ed espansione della dose

  • Nelle coorti di espansione, sono consentite fino a 2 linee precedenti nell'impostazione resistente al platino
  • Le pazienti con carcinoma ovarico primario refrattario (che è progredito durante la terapia primaria con platino da 1 litro) saranno escluse nelle coorti di espansione della dose ma consentite nella coorte di aumento della dose

• Sono ammissibili i pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia o radioterapia per più di 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio e che si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima. È consentita una precedente radioterapia palliativa (campo limitato) se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • Le radiazioni palliative devono essere state completate almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
  • L'imaging ripetuto non dimostra nuovi siti di metastasi ossee
  • I siti irradiati di metastasi non devono essere selezionati come lesioni bersaglio
  • I pazienti devono essersi ripresi per soddisfare tutti i criteri di ammissibilità
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi (AE) sull'uso di nivolumab in combinazione con ZEN003694 +/- ipilimumab in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leucociti >= 2.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 150.000/mcL
• Bilirubina totale = <1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale
• Clearance della creatinina (CrCl) >= 60 mL/min (utilizzando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere eleggibili per questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore e avere un intervallo QT corretto (QTc) < 450 msec

• Gli effetti di nivolumab, ZEN003694 e/o ipilimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché nivolumab, ZEN003694 e/o ipilimumab sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o di barriera per il controllo delle nascite; astinenza) prima dello studio ingresso e per la durata della partecipazione allo studio. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab. Le donne non devono allattare. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione.

  • WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL.
  • I WOCBP che ricevono nivolumab saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Queste durate sono state calcolate utilizzando il limite superiore dell'emivita per nivolumab (25 giorni) e si basano sul requisito del protocollo secondo cui i WOCBP usano la contraccezione per 5 emivite più 30 giorni e gli uomini sessualmente attivi con WOCBP usano la contraccezione per 5 emivite più 90 giorni.
  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, lei (o il partner partecipante) deve informare immediatamente il medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti con sarcoma o istologia non epiteliale
• Pazienti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio
• Terapia precedente con inibitori PD-1, PD-L1 o CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario. La precedente terapia anti-PD-1/PD-L1 nei tumori ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) è consentita nella coorte di aumento della dose se durante tale terapia non si sono sviluppate tossicità di grado 2 o superiore che richiedono l'interruzione dell'inibizione del checkpoint immunitario. Sono idonei i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia vaccinale
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab, ipilimumab e/o ZEN003694, incluse gravi reazioni di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali

• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono essere arruolati in questo studio a condizione che: (a) siano in regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) senza farmaci altrimenti proibiti da questo protocollo (ad es. interazioni farmaco-farmaco), ad es. i farmaci non possono essere induttori o inibitori del CYP3A4 e non possono interagire con ZEN003694), e (b) non richiedono antibiotici o antimicotici concomitanti per la prevenzione di infezioni opportunistiche e (c) hanno una conta dei CD4 superiore a 250 cell/mcL e un virus non rilevabile caricare su test standard basati sulla reazione a catena della polimerasi (PCR) entro 1 mese dall'inizio del trattamento in studio.

  • Altri pazienti con immunosoppressione clinicamente significativa, ad es. pazienti sottoposti a trapianto d'organo, non sono ammissibili. Se sono necessari chiarimenti, questo può essere discusso con il monitor medico.
  • I pazienti devono essere esclusi se hanno un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) che indica un'infezione acuta o cronica
• Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive = < 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se =< 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto)
• I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio
• Pazienti con compromissione immunitaria nota che potrebbero non essere in grado di rispondere agli anticorpi anti-CTLA-4
• Ostruzione intestinale o qualsiasi condizione che precluda l'assunzione orale. Nessun tubo gastrico per scopi di ventilazione. Nessuna malattia gastrointestinale significativa o fistola
• Le infezioni da epatite attive note o le infezioni attive richiedono antibiotici sistemici EV
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del CYP3A4 o che ricevono fluoxetina (inibitore moderato del CYP2C19 con un metabolita che potenzialmente causa l'inibizione del CYP3A4) non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (>= classe di classificazione della New York Heart Association II), o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono idonei ad eccezione delle seguenti circostanze: Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di quella malignità. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma mammario in situ, carcinoma cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché nivolumab e ipilimumab sono agenti immunoterapeutici con potenziale effetto teratogeno o abortivo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab e ipilimumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab e ipilimumab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio