Testando a combinação de ZEN003694 e nivolumab com ou sem ipilimumab em tumores sólidos

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade de tumor sólido metastático ou recorrente confirmada histologicamente para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes

  • Escalonamento de dose/fase I: Tumores sólidos metastáticos ou recorrentes com doença mensurável ou avaliável
  • Coortes exploratórias de expansão de dose (nivolumabe + ipilimumabe + ZEN003694): Pacientes com carcinoma ovariano epitelial BRCAwt recorrente que progrediram ou recorreram dentro de <6 meses de terapia anterior à base de platina
• Coortes exploratórias de escalonamento de dose e expansão: os pacientes devem ter doença mensurável e passível de biópsia (pelo menos duas lesões) de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1. Para pacientes em escalonamento de dose com doença avaliável, a biópsia é obrigatória, se possível

• Não mais do que 5 linhas de terapia prévia para as fases de escalonamento e expansão da dose

  • Nas coortes de expansão, são permitidas até 2 linhas anteriores na configuração resistente à platina
  • Pacientes com câncer de ovário refratário primário (que progrediram durante a terapia primária de platina 1L) serão excluídos nas coortes de expansão de dose, mas permitidos na coorte de escalonamento de dose

• Os pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia por mais de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo e que se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes são elegíveis. A radioterapia paliativa prévia (campo limitado) é permitida, se todos os seguintes critérios forem atendidos:

  • A radiação paliativa deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
  • Imagens repetidas não demonstram novos locais de metástases ósseas
  • Locais irradiados de metástase não devem ser selecionados como lesões-alvo
  • Os pacientes devem ter se recuperado para atender a todos os critérios de elegibilidade
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos (EA) disponíveis sobre o uso de nivolumab em combinação com ZEN003694 +/- ipilimumab em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leucócitos >= 2.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 150.000/mcL
• Bilirrubina total = <1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Depuração de creatinina (CrCl) >= 60 mL/min (usando a fórmula da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica [CKD-EPI])
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem estar na classe 2B ou melhor e ter um intervalo QT (QTc) corrigido < 450 mseg

• Os efeitos de nivolumab, ZEN003694 e/ou ipilimumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque o nivolumab, ZEN003694 e/ou ipilimumab são conhecidos por serem teratogénicos, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo da natalidade; abstinência) antes do estudo entrada e pela duração da participação no estudo. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses após a última dose do medicamento experimental. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do nivolumab. As mulheres não devem estar amamentando. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos) não precisam de contracepção.

  • WOCBP é definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL.
  • WOCBP recebendo nivolumab será instruído a aderir à contracepção por um período de 5 meses após a última dose do produto experimental. Essas durações foram calculadas usando o limite superior da meia-vida para nivolumab (25 dias) e são baseadas no requisito do protocolo de que WOCBP use contracepção por 5 meias-vidas mais 30 dias e homens sexualmente ativos com WOCBP usem contracepção para 5 meias-vidas mais 90 dias.
  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes com sarcoma ou histologia não epitelial
• Pacientes com metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo
• Terapia prévia com inibidores de PD-1, PD-L1 ou CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico. O anti-PD-1/PD-L1 anterior em tumores de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) é permitido na coorte de escalonamento de dose se nenhuma toxicidade de grau 2 ou mais se desenvolver durante essa terapia exigindo a interrupção da inibição do ponto de controle imunológico. Pacientes que receberam terapia vacinal anterior são elegíveis
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a nivolumab, ipilimumab e/ou ZEN003694, incluindo reações graves de hipersensibilidade a qualquer anticorpo monoclonal
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental

• Os pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem ser incluídos neste estudo desde que: (a) estejam em um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) sem medicamentos proibidos por este protocolo (por exemplo, interações medicamentosas,), por ex. medicamentos não podem ser indutores ou inibidores do CYP3A4 e não podem interagir com ZEN003694), e (b) não requerem antibióticos ou antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas, e (c) têm uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e um vírus indetectável carga em testes baseados em reação em cadeia da polimerase (PCR) padrão dentro de 1 mês após o início do tratamento do estudo.

  • Outros pacientes com imunossupressão clinicamente significativa, por ex. pacientes transplantados de órgãos, não são elegíveis. Se for necessário esclarecimento, isso pode ser discutido com o monitor médico.
  • Os pacientes devem ser excluídos se tiverem um teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (HCV RNA) indicando infecção aguda ou crônica
• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal = < 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se =< 10 mg/dia de equivalentes de prednisona. É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
• Pacientes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI) e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo
• Pacientes com comprometimento imunológico conhecido que podem ser incapazes de responder ao anticorpo anti-CTLA-4
• Obstrução intestinal ou qualquer condição que impeça a ingestão oral. Sem tubo gástrico para fins de ventilação. Sem doença gastrointestinal significativa ou fístula
• Infecções por hepatite ativas conhecidas ou infecções ativas requerem antibióticos sistêmicos IV
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do CYP3A4 ou que recebam fluoxetina (inibidor moderado do CYP2C19 com um metabólito que potencialmente causa inibição do CYP3A4) não são elegíveis. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (>= classe de classificação da New York Heart Association II), ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer de mama in situ, câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o nivolumab e o ipilimumab são agentes imunoterapêuticos com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab e ipilimumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab e ipilimumab. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo