Prueba de la combinación de ZEN003694 y nivolumab con o sin ipilimumab en tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un tumor maligno metastásico o recurrente confirmado histológicamente para el cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas.

  • Aumento de dosis/fase I: Tumores sólidos metastásicos o recurrentes con enfermedad medible o evaluable
  • Cohortes exploratorias de expansión de dosis (nivolumab + ipilimumab + ZEN003694): Pacientes con carcinoma epitelial de ovario BRCAwt recurrente que han progresado o recurrido dentro de <6 meses desde la terapia previa basada en platino
• Cohortes exploratorias de aumento y expansión de dosis: los pacientes deben tener una enfermedad medible y biopsiable (al menos dos lesiones) según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1. Para los pacientes en la escalada de dosis con enfermedad evaluable, la biopsia es obligatoria si es factible

• No más de 5 líneas de terapia previa para las fases de escalada y expansión de dosis

  • En las cohortes de expansión, se permiten hasta 2 líneas previas en el entorno resistente al platino
  • Las pacientes con cáncer de ovario refractario primario (que progresó durante la terapia primaria con platino 1L) se excluirán de las cohortes de expansión de dosis, pero se permitirán en la cohorte de aumento de dosis.

• Son elegibles los pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia durante más de 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio y que se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes. Se permite la radioterapia paliativa previa (campo limitado), si se cumplen todos los siguientes criterios:

  • La radiación paliativa debe haberse completado al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
  • Las imágenes repetidas no demuestran nuevos sitios de metástasis óseas
  • Los sitios irradiados de metástasis no deben seleccionarse como lesiones diana.
  • Los pacientes deben haberse recuperado para cumplir con todos los criterios de elegibilidad.
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos (AE) disponibles sobre el uso de nivolumab en combinación con ZEN003694 +/- ipilimumab en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leucocitos >= 2,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 150.000/mcL
• Bilirrubina total = <1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 60 ml/min (usando la fórmula de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas [CKD-EPI])
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o superior y tener un intervalo QT corregido (QTc) < 450 ms

• Se desconocen los efectos de nivolumab, ZEN003694 y/o ipilimumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que nivolumab, ZEN003694 y/o ipilimumab son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del estudio. entrada y durante la duración de la participación en el estudio. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses después de la última dosis del fármaco en investigación. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab. Las mujeres no deben estar amamantando. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos) no requieren anticoncepción.

  • WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
  • Se indicará a las WOCBP que reciben nivolumab que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 5 meses después de la última dosis del producto en investigación. Estas duraciones se han calculado usando el límite superior de la vida media de nivolumab (25 días) y se basan en el requisito del protocolo de que WOCBP use anticonceptivos durante 5 vidas medias más 30 días y los hombres sexualmente activos con WOCBP usen anticonceptivos durante 5 vidas medias más 90 días.
  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, ella (o la pareja participante) debe informar al médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Pacientes con sarcoma o histología no epitelial
• Pacientes con metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio
• Terapia previa con inhibidores de PD-1, PD-L1 o CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios. Se permite anti-PD-1/PD-L1 previo en tumores con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) en la cohorte de aumento de dosis si no se desarrollaron toxicidades de grado 2 o más durante esa terapia que requiera detener la inhibición del punto de control inmunitario. Los pacientes que han recibido terapia de vacunas previa son elegibles
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab, ipilimumab y/o ZEN003694, incluidas reacciones de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación

• Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar en este estudio siempre que: (a) estén en un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART) sin medicamentos prohibidos por este protocolo (p. interacciones fármaco-fármaco), p. medicamentos no pueden ser inductores o inhibidores de CYP3A4 y no pueden interactuar con ZEN003694), y (b) no requieren antibióticos o antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas, y (c) tienen un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una tasa viral indetectable. carga en las pruebas estándar basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en el plazo de 1 mes desde el inicio del tratamiento del estudio.

  • Otros pacientes con inmunosupresión clínicamente significativa, p. pacientes de trasplante de órganos, no son elegibles. Si se necesita una aclaración, esto se puede discutir con el monitor médico.
  • Los pacientes deben ser excluidos si tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (HCV RNA) que indica una infección aguda o crónica.
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Los pacientes con vitiligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y posible necesidad de tratamiento sistémico. pero por lo demás debería ser elegible
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal = < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si = < 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.
• Pacientes con deterioro inmunitario conocido que pueden ser incapaces de responder al anticuerpo anti-CTLA-4
• Obstrucción intestinal o cualquier condición que impida la ingesta oral. Sin sonda gástrica para fines de ventilación. Sin enfermedad gastrointestinal significativa o fístula
• Las infecciones de hepatitis activa conocidas o las infecciones activas requieren antibióticos sistémicos IV
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de CYP3A4 o que reciben fluoxetina (inhibidor moderado de CYP2C19 con un metabolito que potencialmente causa la inhibición de CYP3A4) no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (>= Clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen bajo riesgo de recurrencia. de esa malignidad. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de mama in situ, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque nivolumab e ipilimumab son agentes inmunoterapéuticos con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab e ipilimumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab e ipilimumab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.