Tester kombinasjonen av ZEN003694 og Nivolumab med eller uten ipilimumab i solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet metastatisk eller tilbakevendende solid tumor malignitet som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for

  • Doseskalering/fase I: Metastaserende eller tilbakevendende solide svulster med målbar eller evaluerbar sykdom
  • Utforskende doseekspansjonskohorter (nivolumab + ipilimumab + ZEN003694): Residiverende BRCAwt-epiteliale ovariekarsinompasienter som har progrediert eller gjentatt innen <6 måneder fra tidligere platinabasert behandling
• Doseeskalering og utvidelse av eksplorerende kohorter: Pasienter må ha målbar og biopsierbar sykdom (minst to lesjoner) i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) versjon (v)1.1. For pasienter i doseøkning med evaluerbar sykdom, er biopsi påbudt hvis det er mulig

• Ikke mer enn 5 linjer med tidligere behandling for doseøknings- og utvidelsesfasene

  • I ekspansjonskohortene er opptil 2 tidligere linjer i platinabestandig innstilling tillatt
  • Pasienter med primær refraktær eggstokkreft (som progredierte mens de var på primær 1L platinabehandling) vil bli ekskludert i doseekspansjonskohortene, men tillatt i doseeskaleringskohorten

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling mer enn 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien og som har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere, er kvalifisert. Tidligere palliativ (begrenset felt) strålebehandling er tillatt, hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

  • Palliativ stråling må være gjennomført minst 4 uker før oppstart av studiebehandling
  • Gjentatt bildebehandling viser ingen nye steder med benmetastaser
  • Bestrålte metastasesteder bør ikke velges som mållesjoner
  • Pasienter må ha blitt friske for å oppfylle alle kvalifikasjonskriterier
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av nivolumab i kombinasjon med ZEN003694 +/- ipilimumab hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Leukocytter >= 2000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 150 000/mcL
• Total bilirubin =<1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min (ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-formelen)
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre og ha et korrigert QT (QTc) intervall < 450 msek.

• Effekten av nivolumab, ZEN003694 og/eller ipilimumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi nivolumab, ZEN003694 og/eller ipilimumab er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studien starter innreise og for varigheten av studiedeltakelsen. WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 5 måneder etter siste dose av forsøkslegemiddel. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) innen 24 timer før oppstart av nivolumab. Kvinner må ikke amme. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn) trenger ikke prevensjon.

  • WOCBP er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner under 55 år ha et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml.
  • WOCBP som mottar nivolumab vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 5 måneder etter siste dose av forsøksproduktet. Disse varighetene er beregnet ved bruk av øvre grense for halveringstiden for nivolumab (25 dager) og er basert på protokollkravet om at WOCBP bruker prevensjon i 5 halveringstider pluss 30 dager og menn som er seksuelt aktive med WOCBP bruker prevensjon for 5 halveringstider pluss 90 dager.
  • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun (eller den deltakende partneren) informere den behandlende legen umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig, vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med sarkom eller ikke-epitelial histologi
• Pasienter med kjente metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før den første dosen av studieintervensjon
• Tidligere terapi med PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-hemmere, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier. Tidligere anti-PD-1/PD-L1 i mikrosatellitt-instabilitet-høye (MSI-H) svulster er tillatt i doseøkningskohorten hvis det ikke utviklet toksisiteter av grad 2 eller flere under den behandlingen som krever stopp av immunkontrollpunkthemming. Pasienter som tidligere har fått vaksinebehandling er kvalifisert
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nivolumab, ipilimumab og/eller ZEN003694, inkludert alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot ethvert monoklonalt antistoff
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler

• Pasienter med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) kan bli registrert i denne studien forutsatt: (a) de er på et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) uten medisiner som ellers er forbudt i henhold til denne protokollen (f. medikament-legemiddel-interaksjoner,), f.eks. medisiner kan ikke være CYP3A4-induktorer eller -hemmere og kan ikke interagere med ZEN003694), og (b) de krever ingen samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for å forebygge opportunistiske infeksjoner, og (c) de har et CD4-tall over 250 celler/mcL og en uoppdagelig virus belastning på standard polymerasekjedereaksjon (PCR)-baserte tester innen 1 måned etter oppstart av studiebehandling.

  • Andre pasienter med klinisk signifikant immunsuppresjon, f.eks. organtransplanterte pasienter, er ikke kvalifisert. Hvis avklaring er nødvendig, kan dette diskuteres med medisinsk monitor.
  • Pasienter bør ekskluderes hvis de har en positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV RNA) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan komme tilbake, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller krever immunsuppressiv behandling inkludert systemiske kortikosteroider, bør ekskluderes. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom slik som systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør ekskluderes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdommen. Pasienter med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert. Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjøgrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisinering og pasienter med positiv serologi, som antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroidantistoffer bør vurderes for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling men bør ellers være kvalifisert
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om =< 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt
• Pasienter som har hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruksjon og abdominal karsinomatose som er kjente risikofaktorer for tarmperforering, bør evalueres for potensielt behov for tilleggsbehandling før de starter studien.
• Pasienter med kjent immunsvikt som kanskje ikke er i stand til å svare på anti-CTLA-4 antistoff
• Tarmobstruksjon eller enhver tilstand som hindrer oralt inntak. Ingen magesonde for ventilasjonsformål. Ingen signifikant gastrointestinal sykdom eller fistel
• Kjente aktive hepatittinfeksjoner eller aktive infeksjoner krever IV systemiske antibiotika
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP3A4 eller som får fluoksetin (moderat CYP2C19-hemmer med en metabolitt som potensielt forårsaker CYP3A4-hemming) er ikke kvalifiserte. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (>= New York Heart Association klassifikasjonsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 3 år og anses av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: brystkreft in situ, livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi nivolumab og ipilimumab er immunterapeutiske midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med nivolumab og ipilimumab, bør amming avbrytes hvis moren behandles med nivolumab og ipilimumab. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien