Testen der Kombination von ZEN003694 und Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab bei soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte metastasierte oder rezidivierende Malignität eines soliden Tumors haben, für die es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

  • Dosiseskalation/Phase I: Metastasierte oder rezidivierende solide Tumoren mit messbarer oder auswertbarer Erkrankung
  • Explorative Kohorten zur Dosiserweiterung (Nivolumab + Ipilimumab + ZEN003694): Patienten mit rezidivierendem BRCAwt-Epithel-Ovarialkarzinom, bei denen innerhalb von <6 Monaten nach einer vorherigen platinbasierten Therapie eine Progression oder ein Rezidiv aufgetreten ist
• Explorative Kohorten zur Dosiseskalation und Expansion: Die Patienten müssen eine messbare und biopsierbare Erkrankung (mindestens zwei Läsionen) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 aufweisen. Bei Patienten in der Dosiseskalation mit auswertbarer Erkrankung ist eine Biopsie vorgeschrieben, wenn dies möglich ist

• Nicht mehr als 5 vorherige Therapielinien für die Dosiseskalations- und Expansionsphase

  • In den Expansionskohorten sind bis zu 2 Vorlinien in der platinresistenten Einstellung erlaubt
  • Patientinnen mit primär refraktärem Ovarialkarzinom (die während einer primären 1-Liter-Platintherapie eine Krankheitsprogression hatten) werden in den Kohorten mit Dosiserweiterung ausgeschlossen, aber in der Kohorte mit Dosiseskalation zugelassen

• Patienten, die mehr als 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben und die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen erholt haben, sind teilnahmeberechtigt. Eine vorherige palliative Strahlentherapie (begrenztes Feld) ist zulässig, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Die palliative Bestrahlung muss mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein
  • Wiederholte Bildgebung zeigt keine neuen Stellen von Knochenmetastasen
  • Bestrahlte Metastasenstellen sollten nicht als Zielläsionen ausgewählt werden
  • Die Patienten müssen sich erholt haben, um alle Zulassungskriterien zu erfüllen
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen (UE) zur Anwendung von Nivolumab in Kombination mit ZEN003694 +/- Ipilimumab bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Leukozyten >= 2.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 150.000/μl
• Gesamtbilirubin = <1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 60 ml/min (unter Verwendung der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten der Klasse 2B oder besser angehören und ein korrigiertes QT (QTc)-Intervall von < 450 ms haben

• Die Auswirkungen von Nivolumab, ZEN003694 und/oder Ipilimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Nivolumab, ZEN003694 und/oder Ipilimumab als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Einreise und für die Dauer der Studienteilnahme. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen. Frauen dürfen nicht stillen. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer) benötigen keine Empfängnisverhütung.

  • WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen.
  • WOCBP, die Nivolumab erhalten, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats einzuhalten. Diese Dauern wurden anhand der Obergrenze der Halbwertszeit für Nivolumab (25 Tage) berechnet und basieren auf der Protokollanforderung, dass WOCBP 5 Halbwertszeiten plus 30 Tage lang verhütet und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, Verhütungsmittel anwenden 5 Halbwertszeiten plus 90 Tage.
  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie (oder der teilnehmende Partner) den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Sarkom oder nicht-epithelialer Histologie
• Patienten mit bekannten Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention
• Vorherige Therapie mit PD-1-, PD-L1- oder CTLA-4-Inhibitoren oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf die T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen. Vorheriges Anti-PD-1/PD-L1 bei Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) ist in der Dosiseskalationskohorte zulässig, wenn während dieser Therapie keine Toxizitäten 2. Grades oder höher aufgetreten sind, die ein Absetzen der Immuncheckpoint-Hemmung erfordern. Patienten, die zuvor eine Impftherapie erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab, Ipilimumab und/oder ZEN003694 zurückzuführen sind, einschließlich schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten

• Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) können in diese Studie aufgenommen werden, vorausgesetzt: (a) Sie erhalten ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) ohne Medikamente, die ansonsten durch dieses Protokoll verboten sind (z. Arzneimittelwechselwirkungen), z. Medikamente können keine CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sein und können nicht mit ZEN003694 interagieren), und (b) sie erfordern keine gleichzeitigen Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen, und (c) sie haben eine CD4-Zahl über 250 Zellen/μl und einen nicht nachweisbaren Virus Belastung auf Standard-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-basierte Tests innerhalb von 1 Monat nach Beginn der Studienbehandlung.

  • Andere Patienten mit klinisch signifikanter Immunsuppression, z. Organtransplantationspatienten sind nicht förderfähig. Bei Klärungsbedarf kann dies mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
  • Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie einen positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) haben, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden. Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen = < 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) anwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn =< 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominellen Abszesses, einer gastrointestinalen (GI) Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Aufnahme in die Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden
• Patienten mit bekannter Immunschwäche, die möglicherweise nicht auf Anti-CTLA-4-Antikörper ansprechen
• Darmverschluss oder jeder Zustand, der eine orale Einnahme ausschließt. Keine Magensonde zur Entlüftung. Keine signifikante Magen-Darm-Erkrankung oder Fisteln
• Bekannte aktive Hepatitis-Infektionen oder aktive Infektionen erfordern intravenöse systemische Antibiotika
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, oder die Fluoxetin (mäßiger CYP2C19-Hemmer mit einem Metaboliten, der möglicherweise eine CYP3A4-Hemmung verursacht) erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (>= Klassifikationsklasse der New York Heart Association II) oder schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen
• Personen mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig, mit Ausnahme der folgenden Umstände: Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind förderfähig, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Rezidivrisiko aufweisen dieser Bösartigkeit. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Brustkrebs in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei Nivolumab und Ipilimumab um Immuntherapeutika mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen handelt. Da nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab und Ipilimumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab und Ipilimumab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten