ZEN003694:n ja nivolumabin yhdistelmän testaus ipilimumabin kanssa tai ilman sitä kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu metastaattinen tai uusiutuva kiinteä kasvain, johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita

  • Annoksen nostaminen/vaihe I: Metastaattiset tai toistuvat kiinteät kasvaimet, joilla on mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus
  • Annoslaajennukset tutkivat kohortit (nivolumabi + ipilimumabi + ZEN003694): Toistuvat BRCAwt-epiteelimunasarjasyöpäpotilaat, jotka ovat edenneet tai uusineet alle 6 kuukauden sisällä aiemmasta platinapohjaisesta hoidosta
• Annoksen nostamisen ja laajentamisen tutkivat kohortit: Potilailla on oltava mitattavissa oleva ja biopsioitavissa oleva sairaus (vähintään kaksi vauriota) vasteen arviointikriteereitä kohti kiinteiden kasvaimien (RECIST) versiossa (v)1.1. Jos potilaalla on arvioitava sairaus, annosta korotetaan, biopsia on pakollinen, jos se on mahdollista

• Enintään 5 riviä aikaisempaa hoitoa annoksen korotus- ja laajennusvaiheita varten

  • Laajennuskohorteissa enintään 2 aiempaa riviä platinaa kestävässä asetuksessa sallitaan
  • Potilaat, joilla on primaarinen refraktaarinen munasarjasyöpä (jotka etenivät primaarisen 1 litran platinahoidon aikana) suljetaan pois annoslaajennuskohortteista, mutta sallitaan annoksen korotuskohortissa

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa yli 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen tuloa ja jotka ovat toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annettujen aineiden aiheuttamista haittavaikutuksista, ovat kelpoisia. Aikaisempi palliatiivinen (rajoitetun kentän) sädehoito on sallittu, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Palliatiivisen säteilyn on oltava päättynyt vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Toistuva kuvantaminen ei osoita uusia luun etäpesäkkeitä
  • Säteilytettyjä etäpesäkekohtia ei tule valita kohdevaurioiksi
  • Potilaiden on oltava toipuneet täyttääkseen kaikki kelpoisuusvaatimukset
• Ikä >= 18 vuotta. Koska nivolumabin käytöstä yhdessä ZEN003694 +/- ipilimumabin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Leukosyytit >= 2000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 150 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = <1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN
• Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 60 ml/min (käytettäessä Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] -kaavaa)
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaille, joilla on sydänsairauden aiempia tai tämänhetkisiä oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Ollakseen kelvollinen tähän tutkimukseen potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi ja korjattu QT-väli (QTc) < 450 ms.

• Nivolumabin, ZEN003694:n ja/tai ipilimumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska nivolumabin, ZEN003694:n ja/tai ipilimumabin tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimusta. osallistumisen ajaksi. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]) 24 tunnin kuluessa ennen nivolumabihoidon aloittamista. Naiset eivät saa imettää. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit sekä atsoospermiset miehet), eivät tarvitse ehkäisyä.

  • WOCBP määritellään naiseksi, jolla on kuukautiset ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiaiden naisten seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason on oltava alle 40 mIU/ml.
  • Nivolumabia saavia WOCBP:tä neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Nämä kestoajat on laskettu käyttämällä nivolumabin puoliintumisajan ylärajaa (25 päivää), ja ne perustuvat protokollavaatimukseen, jonka mukaan WOCBP käyttää ehkäisyä 5 puoliintumisajan ja 30 päivän ajan ja miehet, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, käyttävät ehkäisyä 5 puoliintumisaikaa plus 90 päivää.
  • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen (tai osallistuvan kumppanin) tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on sarkooma tai ei-epiteelin histologia
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen todisteita vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta
• Aikaisempi hoito PD-1-, PD-L1- tai CTLA-4-estäjillä tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunitarkistuspistereitteihin. Aiempi anti-PD-1/PD-L1 mikrosatelliitin epävakautta aiheuttavissa (MSI-H) kasvaimissa sallitaan annoksen korotuskohortissa, jos hoidon aikana ei ole kehittynyt 2. asteen tai useampaa toksisuutta, joka vaatisi immuunitarkastuspisteen eston lopettamista. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin rokotehoidon, ovat kelpoisia
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin nivolumabi, ipilimumabi ja/tai ZEN003694, mukaan lukien vakavat yliherkkyysreaktiot mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita

• Potilaita, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen edellyttäen, että (a) he saavat vakaata erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART) ilman lääkkeitä, jotka muuten kielletään tässä protokollassa (esim. huumeiden väliset yhteisvaikutukset), esim. lääkkeet eivät voi olla CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä, eivätkä ne voi olla vuorovaikutuksessa ZEN003694:n kanssa, ja (b) ne eivät vaadi samanaikaisia ​​antibiootteja tai sienilääkkeitä opportunististen infektioiden ehkäisyyn, ja (c) niiden CD4-määrä on yli 250 solua/mcL ja virus, jota ei voida havaita kuormitus standardipolymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuviin testeihin kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.

  • Muut potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä immunosuppressio, esim. elinsiirtopotilaita, eivät kelpaa. Jos selvennystä tarvitaan, siitä voidaan keskustella lääkärin kanssa.
  • Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapon (HCV RNA) suhteen, mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai joilla on ollut autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja jotka voivat vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit, tulee sulkea pois. Näitä ovat, mutta eivät rajoittuen, potilaat, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE), sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti; ja potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä, tulee sulkea pois taudin uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi. Potilaat, joilla on vitiligoa, hormonaalisia puutteita, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, jotka on saatu hallintaan paikallisilla lääkkeillä, ja potilaat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA) ja kilpirauhasen vastaiset vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen varalta. mutta muuten sen pitäisi olla kelvollinen
• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset = < 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa. Potilaat saavat käyttää paikallisesti, okulaarisesti, nivelensisäisesti, intranasaalisesti ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä). Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka = < 10 mg/vrk prednisoniaekvivalenttia. Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu
• Potilaiden, joilla on ollut merkkejä aktiivisesta tai akuutista divertikuliitista, vatsansisäisestä paiseesta, maha-suolikanavan (GI) tukkeutumisesta ja vatsan karsinomatoosista, jotka ovat tunnettuja suolen perforaation riskitekijöitä, tulee arvioida mahdollisen lisähoidon tarve ennen tutkimukseen tuloa.
• Potilaat, joiden immuunijärjestelmä on heikentynyt ja jotka eivät ehkä pysty reagoimaan anti-CTLA-4-vasta-aineelle
• Suolen tukkeuma tai mikä tahansa tila, joka estää suullisen nauttimisen. Ei mahaletkua tuuletusta varten. Ei merkittävää maha-suolikanavan sairautta tai fisteliä
• Tunnetut aktiiviset hepatiittiinfektiot tai aktiiviset infektiot vaativat IV systeemisiä antibiootteja
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia tai jotka saavat fluoksetiinia (kohtalainen CYP2C19-estäjä, jonka metaboliitti mahdollisesti aiheuttaa CYP3A4:n eston), eivät ole tukikelpoisia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (>= New York Heart Associationin luokitteluluokka II) tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä
• Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia paitsi seuraavissa olosuhteissa: Henkilöt, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelpoisia, jos he ovat olleet taudista vapaat vähintään 3 vuotta ja tutkijan mielestä heillä on alhainen uusiutumisriski tuosta pahanlaatuisuudesta. Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelpoisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana: rintasyöpä in situ, kohdunkaulan syöpä in situ ja ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska nivolumabi ja ipilimumabi ovat immunoterapeuttisia aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska äidin nivolumabilla ja ipilimumabilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan nivolumabilla ja ipilimumabilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita