Testowanie kombinacji ZEN003694 i niwolumabu z ipilimumabem lub bez w guzach litych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzone przerzuty lub nawrót złośliwego guza litego, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne

  • Zwiększanie dawki/faza I: Guzy lite z przerzutami lub nawracające z chorobą mierzalną lub możliwą do oceny
  • Eksploracyjne kohorty rozszerzania dawki (niwolumab + ipilimumab + ZEN003694): pacjentki z nawrotowym nabłonkowym rakiem jajnika BRCAwt, u których wystąpiła progresja lub nawrót w ciągu <6 miesięcy od wcześniejszej terapii opartej na związkach platyny
• Eksploracyjne kohorty zwiększania dawki i ekspansji: Pacjenci muszą mieć mierzalną i wykonalną biopsję choroby (co najmniej dwie zmiany) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1. W przypadku pacjentów, u których zwiększa się dawkę, z chorobą, którą można ocenić, biopsja jest obowiązkowa, jeśli jest to wykonalne

• Nie więcej niż 5 linii wcześniejszej terapii w fazach zwiększania i zwiększania dawki

  • W kohortach ekspansji dozwolone są maksymalnie 2 wcześniejsze linie w warunkach platynoopornych
  • Pacjentki z pierwotnym opornym na leczenie rakiem jajnika (u których doszło do progresji podczas pierwotnej terapii platyną 1 l) zostaną wykluczone z kohort zwiększania dawki, ale zostaną dopuszczone do kohort zwiększania dawki

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię przez ponad 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania i którzy wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej, kwalifikują się. Wcześniejsza radioterapia paliatywna (o ograniczonym polu) jest dozwolona, ​​jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

  • Radioterapię paliatywną należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Powtórne obrazowanie nie wykazało żadnych nowych miejsc przerzutów do kości
  • Napromienianych miejsc przerzutów nie należy wybierać jako zmian docelowych
  • Aby spełnić wszystkie kryteria kwalifikacji, pacjenci muszą wyzdrowieć
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych (AE) dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z ZEN003694 +/- ipilimumabem u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leukocyty >= 2000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 150 000/ml
• Bilirubina całkowita =<1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Klirens kreatyniny (CrCl) >= 60 ml/min (na podstawie wzoru CKD-EPI)
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej i mieć skorygowany odstęp QT (QTc) < 450 ms

• Wpływ niwolumabu, ZEN003694 i (lub) ipilimumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że niwolumab, ZEN003694 i/lub ipilimumab mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed rozpoczęciem badania wpisu i na czas udziału w studiach. WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem. Kobiety nie mogą karmić piersią. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji.

  • WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml.
  • WOCBP otrzymujący niwolumab zostanie poinstruowany, aby stosować antykoncepcję przez okres 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Czasy te zostały obliczone na podstawie górnej granicy okresu półtrwania niwolumabu (25 dni) i opierają się na wymogach protokołu, zgodnie z którymi WOCBP stosuje antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 30 dni, a mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP stosują antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 90 dni.
  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, ona (lub partner uczestniczący) powinna natychmiast poinformować lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z mięsakiem lub histologią nienabłonkową
• Pacjenci ze stwierdzonymi aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji
• Wcześniejsza terapia inhibitorami PD-1, PD-L1 lub CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego. Wcześniejsze przeciwciała anty-PD-1/PD-L1 w guzach o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) są dozwolone w kohorcie ze zwiększaniem dawki, jeśli podczas tej terapii nie rozwinęła się toksyczność stopnia 2 lub wyższego wymagająca zatrzymania hamowania immunologicznego punktu kontrolnego. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniejszą terapię szczepionką
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu, ipilimumabu i (lub) ZEN003694, w tym ciężkie reakcje nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane

• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) mogą zostać włączeni do tego badania pod warunkiem, że: (a) przyjmują stabilny schemat wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) bez żadnych leków zabronionych w inny sposób przez ten protokół (np. interakcje lek-lek), np. leki nie mogą być induktorami lub inhibitorami CYP3A4 i nie mogą wchodzić w interakcje z ZEN003694) oraz (b) nie wymagają równoczesnego stosowania antybiotyków ani leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania infekcjom oportunistycznym oraz (c) mają liczbę CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalny wirus obciążenie standardowych testów opartych na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia badanego leku.

  • Inni pacjenci z klinicznie istotną immunosupresją, np. pacjenci po przeszczepach narządów nie kwalifikują się. Jeśli potrzebne jest wyjaśnienie, można to omówić z monitorem medycznym.
  • Pacjenci powinni zostać wykluczeni, jeśli mają pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Należą do nich, ale nie wyłącznie, pacjenci z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanymi lekami miejscowymi oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni być oceniani pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępujące nadnercza =< 10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli =< 10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu. Dozwolony jest krótki kurs kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)
• Pacjenci, u których stwierdzono czynne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania
• Pacjenci ze stwierdzonym upośledzeniem odporności, którzy mogą nie być w stanie odpowiedzieć na przeciwciała anty-CTLA-4
• Niedrożność jelit lub jakikolwiek stan uniemożliwiający przyjęcie doustne. Brak sondy żołądkowej do odpowietrzania. Brak istotnej choroby żołądkowo-jelitowej lub przetoki
• Znane aktywne infekcje zapalenia wątroby lub aktywne infekcje wymagają ogólnoustrojowych antybiotyków dożylnych
• Pacjenci otrzymujący leki lub substancje będące inhibitorami lub induktorami CYP3A4 lub otrzymujący fluoksetynę (umiarkowany inhibitor CYP2C19 z metabolitem, który potencjalnie powoduje hamowanie CYP3A4) nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (>= klasa klasyfikacji New York Heart Association) II) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli nie chorowały przez co najmniej 3 lata i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak piersi in situ, rak szyjki macicy in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ niwolumab i ipilimumab są środkami immunoterapeutycznymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki niwolumabem i ipilimumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem i ipilimumabem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu