在实体瘤中测试 ZEN003694 和 Nivolumab 与或不与 Ipilimumab 的组合

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的转移性或复发性实体瘤恶性肿瘤，而标准治疗或姑息措施不存在或不再有效

  • 剂量递增/I 期：具有可测量或可评估疾病的转移性或复发性实体瘤
  • 剂量扩展探索性队列（nivolumab + ipilimumab + ZEN003694）：复发性 BRCAwt 上皮性卵巢癌患者，在之前的铂类治疗后 <6 个月内进展或复发
• 剂量递增和扩展探索队列：根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1，患者必须具有可测量和可活检的疾病（至少两个病变）。 对于患有可评估疾病的剂量递增患者，如果可行，必须进行活检

• 剂量递增和扩展阶段的先前治疗不超过 5 行

  • 在扩展队列中，最多允许 2 个铂类耐药环境中的先前行
  • 原发性难治性卵巢癌患者（在主要 1L 铂治疗期间进展）将被排除在剂量扩展队列中，但允许进入剂量递增队列

• 在进入研究之前接受化疗或放疗超过 4 周（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）并且已从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复的患者符合条件。 如果满足以下所有标准，则允许事先进行姑息性（有限区域）放射治疗：

  • 姑息性放疗必须在开始研究治疗前至少 4 周完成
  • 重复成像显示没有新的骨转移部位
  • 不应选择受照射的转移部位作为靶病灶
  • 患者必须已经康复才能满足所有资格标准
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用 nivolumab 与 ZEN003694 +/- ipilimumab 联合使用的剂量或不良事件 (AE) 数据，因此儿童被排除在本研究之外
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• 白细胞 >= 2,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 150,000/mcL
• 总胆红素 =<1.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN
• 肌酐清除率 (CrCl) >= 60 mL/min（使用慢性肾脏病流行病学协作 [CKD-EPI] 公式）
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件
• 已知有心脏病史或目前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别且校正后的 QT (QTc) 间期 < 450 毫秒

• nivolumab、ZEN003694 和/或 ipilimumab 对发育中的人类胎儿的影响未知。 出于这个原因，并且因为已知 nivolumab、ZEN003694 和/或 ipilimumab 具有致畸作用，有生育能力的女性 (WOCBP) 和男性必须同意在研究前使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）进入和研究参与的持续时间。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次研究药物给药后的 5 个月内怀孕。 育龄妇女必须在纳武利尤单抗开始前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）。 妇女不得哺乳。 与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法。 没有生育能力的女性（即绝经后或手术绝育以及无精子症男性）不需要避孕。

  • WOCBP 被定义为任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月。 此外，55 岁以下女性的血清促卵泡激素 (FSH) 水平必须低于 40 mIU/mL。
  • 接受 nivolumab 的 WOCBP 将被指示在最后一剂研究产品后的 5 个月内坚持避孕。 这些持续时间是使用 nivolumab 的半衰期上限（25 天）计算的，并且基于协议要求，即 WOCBP 使用避孕措施 5 个半衰期加上 30 天，而与 WOCBP 性活跃的男性使用避孕措施5 个半衰期加上 90 天。
  • 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她（或参与的伴侣）应立即通知治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 的参与者也有资格

排除标准：

• 患有肉瘤或非上皮组织学的患者
• 患有已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎的患者。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗首次研究干预前至少 14 天
• 既往接受过 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 抑制剂治疗，或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物。 如果在需要停止免疫检查点抑制的治疗期间没有出现 2 级或更多毒性，则在剂量递增队列中允许先前在微卫星不稳定性高 (MSI-H) 肿瘤中使用抗 PD-1/PD-L1。 先前接受过疫苗治疗的患者符合条件
• 归因于与 nivolumab、ipilimumab 和/或 ZEN003694 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史，包括对任何单克隆抗体的严重超敏反应
• 正在接受任何其他研究药物的患者

• 患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的患者可以参加本研究，条件是：(a) 他们正在接受稳定的高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 治疗，并且没有使用本协议禁止的其他药物（例如 药物相互作用，），例如 药物不能是 CYP3A4 诱导剂或抑制剂，也不能与 ZEN003694 相互作用），并且 (b) 它们不需要同时使用抗生素或抗真菌药来预防机会性感染，并且 (c) 它们的 CD4 计数高于 250 个细胞/mcL，并且无法检测到病毒在研究治疗开始后 1 个月内进行基于标准聚合酶链反应 (PCR) 的测试。

  • 其他具有临床显着免疫抑制的患者，例如 器官移植患者，不符合资格。 如果需要澄清，可以与医疗监督员讨论。
  • 如果患者的乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA) 检测呈阳性，表明存在急性或慢性感染，则应排除患者
• 应排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇。 这些包括但不限于有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力病史的患者；系统性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病（IBD）、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎；有中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、Stevens-Johnson 综合征或磷脂综合征病史的患者应排除在外，因为存在疾病复发或恶化的风险。 患有白斑病、内分泌缺陷（包括甲状腺炎）的患者有资格使用替代激素（包括生理性皮质类固醇）进行治疗。 类风湿性关节炎和其他关节病、干燥综合征和牛皮癣通过局部药物控制的患者以及血清学阳性的患者，如抗核抗体 (ANA)、抗甲状腺抗体，应评估是否存在靶器官受累和是否需要全身治疗但否则应该有资格
• 如果患者的病症需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗，则应将其排除在外。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 =< 10 mg 每日泼尼松当量。 允许患者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）。 允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使 =< 10 mg/day 泼尼松当量。 允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如，对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）
• 有活动性或急性憩室炎、腹腔内脓肿、胃肠道 (GI) 梗阻和腹部癌病证据的患者，这些都是肠穿孔的已知危险因素，应在开始研究前评估是否需要额外治疗
• 可能无法对抗 CTLA-4 抗体产生反应的已知免疫损伤患者
• 肠梗阻或任何妨碍经口进食的情况。 没有用于通气目的的胃管。 无明显胃肠道疾病或瘘管
• 已知的活动性肝炎感染或活动性感染需要静脉注射全身抗生素
• 接受 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的任何药物或物质或接受氟西汀（具有可能导致 CYP3A4 抑制的代谢物的中度 CYP2C19 抑制剂）的患者不符合资格。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 患有无法控制的并发疾病的患者
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
• 具有临床意义（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（>= 纽约心脏协会分类等级） II)，或严重的心律失常需要药物治疗
• 具有不同恶性肿瘤病史的个体不符合资格，但以下情况除外： 具有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 3 年无病并且被研究者认为复发风险低，则符合资格那种恶性肿瘤。 如果在过去 5 年内得到诊断和治疗，则患有以下癌症的个人符合资格：原位乳腺癌、原位宫颈癌以及皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 nivolumab 和 ipilimumab 是具有潜在致畸或流产作用的免疫治疗剂。 由于母亲接受 nivolumab 和 ipilimumab 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 nivolumab 和 ipilimumab 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物