注意欠陥/多動性障害の成人に対するカリプラジンによる補助治療 (ADHD)

カナダの ADHD 実践ガイドラインによると、精神刺激薬は、特に緊急のケアを必要とする個人にとって、ADHD の好ましい治療法です。 具体的には、長時間作用型精神刺激薬は、ADHD の第一選択薬理学的治療法と考えられています。 徐放メカニズムを利用して、長時間作用型精神刺激薬は、長期にわたって維持される ADHD 症状の全体的な軽減に加えて、毎日の症状緩和の延長された期間を提供します。 長時間作用型精神刺激薬は、即時放出型精神刺激薬の制限のいくつかを最小限に抑えます。これには、ピーク-トラフ効果、最適でない作用持続時間、転用の可能性の増加、および複数回の投与による不遵守が含まれます。

これらのガイドラインに従って、臨床医は必要に応じて精神刺激薬を他の薬と組み合わせることができます。 複雑なケースでは、精神刺激薬だけでは ADHD の衰弱効果を改善するのに不十分であることが多いため、ADHD に関連する残存症状を対象とした他の向精神薬と組み合わせて処方されます。 抗精神病薬は、特に反応衝動行動、神経学的チック、および/または双極性障害の管理のために、補助薬として適切であると見なされてきました。 研究によると、小児期に診断も治療もされなかった ADHD のほとんどの成人症例は、精神刺激薬の効果を増強するために成人期に補助薬を使用することになります。 その結果、非定型抗精神病薬であるカリプラジンによる補助治療は、精神刺激薬のみではほとんどまたはまったく反応を示さなかった集団のサブセットにおいて、長時間作用型精神刺激薬による標準的な ADHD 治療の有効性を高めることを提案します。

カリプラジンは、有効成分がカリプラジン塩酸塩（HCl）である非定型抗精神病薬です。 これは、ドーパミン D3/D2 受容体部分アゴニストであり、in vitro および in vivo の両方の研究で示されているように、D3 受容体に対してより高い親和性を示します。 2015 年に、成人の双極 I 型障害に関連する躁病/混合エピソードの急性治療および統合失調症の治療のために FDA によって承認されました。 その使用は、大うつ病性障害の治療においても調査されています。 カリプラジン カプセルは経口投与用であり、20 ～ 25 °C で保存する必要があります。 各ハード ゼラチン カプセルには、1.5、3、4.5、または 6 mg のカリプラジン塩基に相当する白色からオフホワイトのカリプラジン HCl 粉末が含まれています。

アカシジア、不眠症、頭痛、体重増加などのいくつかの有害事象にもかかわらず、カリプラジンの全体的な有効性と忍容性は良好であるように思われます. ただし、ほとんどの研究では、有害事象は軽度から中等度であると報告されています。 カリプラジンの作用機序と本研究におけるその有用性について議論する前に、最初にドーパミン伝達とその ADHD との関連性に関する簡潔なレビューを提示します。

ドーパミン (DA) ニューロンは、腹側被蓋野 (VTA) から側坐核 (NAc) などの領域への投射を伴う、中脳辺縁系ドーパミン作動系によって部分的に維持されると考えられる獲得および強化学習に関与しています。 中脳の DAergic ニューロンは、神経伝達物質 (NT) の主な供給源であり、随意運動、気分、報酬、中毒、ストレスなどの幅広い脳機能と行動プロセスを仲介します。 VTA に加えて、D1 および D2 受容体を発現するドーパミン ニューロンは、通常、NAc、黒質 (SN)、線条体、および海馬に見られます。

DA ニューロンは、行動の別々の側面を仲介する 2 つの活動状態を示します。 位相性 DA 放出は主に D1 受容体を活性化しますが、持続性 DA 放出は主に親和性の高い D2 受容体を活性化します。 位相性活動は、キュー報酬の獲得とインセンティブの顕著性の獲得を促進すると考えられていますが、強壮性活動は反応の抑制と行動の柔軟性に関与しています。 D2 受容体刺激は、環状アデノシン一リン酸 (AMP) の下流の基質の調節において、D1 受容体とは反対に作用することが示されています。 さらに、D2 受容体機能は、薬理学的研究で示唆されているように、NAc を介した報酬機能の維持に重要な役割を果たしているようです。 最近の調査結果は、位相性 DA 放出が D2 ニューロンの急速な活性化を促進することも示しており、位相性放出の行動への影響の一部が D2 シグナル伝達によって部分的に媒介されている可能性があることを示唆しています。

D1 経路は報酬応答の促進に関与し、D2 経路は反対の応答を媒介する可能性があるという仮説が立てられています。 位相性 DA イベントは、動機付けられた行動を促進する学習された報酬予測の手がかりの重要性を示すためにも提案されています。 さらに、D2 様受容体である D3 受容体 (D3R) は、報酬、動機付け、および意思決定のプロセスに関与する神経ネットワークの断面である腹側線条体に高密度で存在し、内因性DAによって緊張的に占められています。前頭前野への/からの投射により、これらの受容体での異常な活動は、前頭前野障害の潜在的なマーカーである可能性があります。これは、ADHD とうつ病の間の併存疾患の根底にあり、集団のサブグループの治療抵抗性に寄与することがよくあります。 したがって、カリプラジンは、完全なアゴニスト DA の結合を阻害することにより、アンタゴニスト様の作用を発揮することによって作用すると考えられます。

カリプラジンは、慢性治療後に D3R が豊富な脳領域でドーパミン作動性 D3R レベルを増加させる能力において、抗精神病薬の中で独特であることがわかりました。 カリプラジンの効果の根底にある正確な作用メカニズムは完全には解明されていません。 ジムニスキー等。 (2013) は、D3R ノックアウトマウスにおいて、カリプラジンが認知機能に対する D3R 依存の保護効果を示すことを発見しました。 さらに、デュリック等。 (2017) 最近、カリプラジンが、野生型マウスにおける慢性的な予測不可能なストレス誘発性の快感消失様行動を大幅に軽減したことを報告しました。 この効果は D3R ノックアウト マウスでは観察されず、活性が D3R に依存していることを示唆しています。

特に前頭前野を含む報酬回路の変化がADHDで観察されているため、これは重要です。 具体的には、神経伝達物質の研究により、ADHD における DA およびノルエピネフリン (NE) シグナル伝達の異常が明らかになりました。 DA と NE の活動は、注意制御システム、報酬の獲得と維持、快楽の調子の維持に関与するものを含む、多くの前頭前皮質機能に関連しています。 さらに興味深いのは、セロトニン (5-HT) と DA および NE との関係です。これは、5-HT が 5-HT2a および 5-HT2c 受容体にそれぞれ結合することにより、DA および NE の活性を低下させると仮定されているためです。 低用量では、カリプラジンは DA 受容体部分アゴニストと見なされ、線条体 DA 活性を増加させ、ADHD 患者の異常な報酬系機能を改善する可能性があります。 高用量では、ほとんどの抗精神病薬と同様に、カリプラジンは DA 受容体拮抗薬として機能し、それによって DA 活性をさらに低下させます。 理論的には、カリプラジンの高用量は ADHD 症状を改善しないはずです。

ADHD の DA 理論では、ADHD は DA 赤字、特に前頭皮質と線条体の活動の低下に起因すると述べており、さまざまな薬理学的および画像研究によって裏付けられています。 報酬の維持、特に ADHD 患者の快楽の調子におけるこの仮説上の不足の役割を考えると、D2/D3R アゴニストである低用量のカリプラジンによる補助的治療は、前頭皮質と腹側線条体の DA 活性を上昇させ、減衰を助ける能力を持っている可能性があります。複雑で重度の ADHD 患者における報酬回路の機能不全。 本研究では、精神刺激薬単独では不十分な反応を示した個人の合併症の有無にかかわらず、ADHD の治療における補助的な低用量カリプラジンの潜在的な作用に特に関心があります。 この試験は、プロトコル、Good Clinical Practice (GCP) ガイドライン、および該当するカナダ保健省の規制要件に従って実施されます。 臨床試験を実施するためのサイト固有の標準操作手順（SOP）は、参加者の募集、有害事象の報告、および試験期間中のデータの収集、管理、および分析のために遵守されます。

-精神障害の診断および統計マニュアル（DSM）-5基準を使用してADHDの一次診断を受けた参加者（N = 15）、併存する二次疾患の有無にかかわらず、他のすべての包含/除外基準を満たす参加者は、勉強。 希望する完了者の数として 10 人の潜在的な患者を割り当てることを選択しました (N = 10)。 用量調整による脱落率が約 33% と推定されることを考えると、研究を完了するために合計 15 人の参加者を登録します。

すべての参加者には、患者の機密性を維持するために参加者識別番号が割り当てられます。 バインダーは、調査期間中の訪問回数に応じてソース ドキュメントを保存および維持するために、一意の調査固有の参加者 ID を使用して各参加者に対して作成されます。 物理的なバインダーは、サイトのロックされた研究オフィスに保管されます。 現在の研究に関連するソース文書と関連しないソース文書も、PHIPA 準拠の電子医療記録システムに電子的に保存されます。 すべてのソース文書は匿名化され、参加者名とそれに対応する参加者 ID を含むパスワードで保護された文書を通じて、研究担当者のメンバーのみが識別可能になります。 参加者のデータは、患者の機密性を維持するために、一意の参加者 ID を使用して統計分析ソフトウェア (SPSS) に入力されます。 治験責任医師は、治験関連のモニタリング、監査、IRB/IEC の審査、および規制当局による検査を許可し、ソース データおよび文書への直接アクセスを提供します。

統計計画 併存疾患の有無にかかわらずADHDの治療における補助カリプラジン（1.5〜3 mg、毎日）の有効性を評価するために、各参加者は自分のコントロール（被験者内デザイン）として行動し、事前に基づいて評価されます-一次および二次結果測定値に対する治療および治療後の反応。 研究課題は次のとおりです:補助カリプラジンによる治療は、精神刺激薬の安定した用量をまだ寛解に達していない参加者のADHD症状を改善しますか? H0 カリプラジンによる補助療法は、ADHD の症状を改善しません。 H1 カリプラジンによる補助治療は、既存の精神刺激薬の安定した用量を使用しており、まだ寛解に達していない外来患者の ADHD の症状を改善します。

研究の質問に答えるために、被験者内の t 検定を実行して、主要な ADHD 尺度のベースラインと治療後の合計スコアを比較します。

二次分析では、一連の被験者内 t 検定を使用して、補助カリプラジンによる 8 週間の治療後と比較して、ベースラインでの認知、エネルギーと動機、および快楽の調子の関係を評価します。 現時点で中間解析の予定はありません。 薬物動態分析は行われません。

総スコアの絶対変化の有意性をテストする統計分析に加えて、一次ADHD結果測定に対する反応または寛解が評価されます。 すべてのパラメトリック検定は両側検定で、5 パーセントのアルファ レベルで実行されます。 記述統計は、合計スコアの評価と、使用されたすべての測定値の合計スコアのベースラインからの変化によって提供されます。 観察された症例と、持ち越された最後の観察に基づくデータが要約されます。 全体として、ADHDの参加者におけるカリプラジンの安全性と忍容性は、身体検査、臨床検査結果、およびバイタルサインのベースラインからの変化によって評価されます。 安全性分析は、必要に応じて、記述統計、度数分布表、グラフ表示によって提示されます。