Lisähoito karipratsiinilla aikuisille, joilla on tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuushäiriö (ADHD)

Kanadan ADHD-käytännön ohjeiden mukaan psykostimulaattorit ovat ADHD:n ensisijainen hoitomuoto, erityisesti henkilöille, jotka tarvitsevat kiireellistä hoitoa. Erityisesti pitkävaikutteisia psykostimulantteja pidetään ADHD:n ensisijaisena farmakologisena hoitona. Pitkävaikutteiset psykostimulantit tarjoavat pitkäaikaisen vapautumisen mekanismeja hyödyntäen pidennetyn päivittäisen oireiden lievityksen keston sekä ADHD-oireiden yleisen vähenemisen, joka säilyy ajan mittaan. Pitkävaikutteiset psykostimulantit minimoivat useita välittömästi vapautuvien psykostimulanttien rajoituksia, mukaan lukien: huippuvaikutuksia, optimaalista vaikutuksen kestoa, lisääntynyttä poikkeamispotentiaalia ja useista annostuksista johtuvaa sitoutumattomuutta.

Näiden ohjeiden mukaisesti lääkärit voivat yhdistää psykostimulantteja muihin lääkkeisiin, kun se katsotaan tarpeelliseksi. Monimutkaisissa tapauksissa psykostimulantit yksinään eivät usein riitä lievittämään ADHD:n heikentäviä vaikutuksia, ja siksi niitä määrätään yhdessä muiden psykotrooppisten lääkkeiden kanssa, jotka on suunnattu ADHD:hen liittyviin jäännösoireisiin. Psykoosilääkkeitä on pidetty sopivina lisälääkkeinä, erityisesti reaktiivis-impulsiivisen käyttäytymisen, neurologisten tikkien ja/tai kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon. Tutkimukset osoittavat, että useimmat aikuisten ADHD-tapaukset, joita ei diagnosoitu tai joita ei hoidettu lapsuudessa, johtavat lisälääkityksen käyttöön aikuisiässä psykostimulantin vaikutusten lisäämiseksi. Tämän seurauksena ehdotamme, että lisähoito karipratsiinilla, joka on epätyypillinen antipsykootti, lisää tavanomaisen ADHD-hoidon tehokkuutta pitkävaikutteisella psykostimulantilla sellaisessa väestön osajoukossa, joka saavutti vain vähän tai ei ollenkaan vastetta pelkillä psykostimulantteilla.

Karipratsiini on epätyypillinen antipsykoottinen lääke, jonka vaikuttava aine on karipratsiinihydrokloridi (HCl). Se on dopamiini-D3/D2-reseptorin osittainen agonisti, jolla on suurempi affiniteetti D3-reseptoreihin, kuten on osoitettu sekä in vitro että in vivo -tutkimuksissa. FDA hyväksyi sen vuonna 2015 kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön I liittyvien manian/sekajaksojen akuuttiin hoitoon aikuisilla ja skitsofrenian hoitoon. Sen käyttöä tutkitaan myös vakavan masennuksen hoidossa. Cariprazine-kapselit on tarkoitettu annettavaksi suun kautta ja niitä tulee säilyttää 20-25 °C:ssa. Jokainen kova gelatiinikapseli sisältää valkoista tai luonnonvalkoista karipratsiini-HCl-jauhetta, joka vastaa joko 1,5, 3, 4,5 tai 6 mg karipratsiiniemästä.

Karipratsiinin kokonaisteho ja siedettävyys näyttävät olevan hyvät joistakin haittavaikutuksista, mukaan lukien akatisia, unettomuus, päänsärky ja painonnousu, huolimatta. Useimmat tutkimukset ilmoittivat kuitenkin, että haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia. Ennen kuin keskustelemme karipratsiinin vaikutusmekanismista ja sen hyödyllisyydestä tässä tutkimuksessa, esitämme ensin lyhyen katsauksen dopamiinin siirtymisestä ja sen merkityksestä ADHD:lle.

Dopamiinin (DA) neuronit osallistuvat hankinnan ja vahvistamisen oppimiseen, jonka uskotaan jatkuvan osittain mesolimbisen dopaminergisen järjestelmän kautta, ja ne ulottuvat ventraalisesta tegmentaalisesta alueesta (VTA) sellaisille alueille kuin nucleus accumbens (NAc). Keskiaivojen DAergiset neuronit ovat välittäjäaineen (NT) päälähde ja välittävät monenlaisia ​​aivojen toimintoja ja käyttäytymisprosesseja, kuten vapaaehtoista liikettä, mielialaa, palkintoja, riippuvuutta ja stressiä. VTA:n lisäksi dopamiinihermosoluja, jotka ilmentävät D1- ja D2-reseptoreita, löytyy tyypillisesti NAc:stä, substantia nigrasta (SN), striatumista ja hippokampuksesta.

DA-neuroneilla on kaksi aktiivisuustilaa, jotka välittävät käyttäytymisen eri puolia. Fasinen DA:n vapautuminen aktivoi pääasiassa D1-reseptoreita, kun taas tonic DA:n vapautuminen aktivoi pääasiassa korkeamman affiniteetin D2-reseptoreita. Faasiaktiivisuuden uskotaan helpottavan vihjepalkkion hankkimista ja kannustimen huomion saamista, kun taas tonisoivan aktiivisuuden osallisena vasteen estoon ja käyttäytymisen joustavuuteen. D2-reseptoristimulaation on osoitettu toimivan vastakohtana D1-reseptoreille substraattien säätelyssä syklisestä adenosiinimonofosfaatista (AMP) myötävirtaan. Lisäksi D2-reseptorin toiminnalla näyttää olevan kriittinen rooli palkitsemistoimintojen ylläpitämisessä NAc:n kautta, kuten farmakologiset tutkimukset ehdottavat. Viimeaikaiset havainnot osoittavat myös, että faasinen DA:n vapautuminen saa aikaan D2-hermosolujen nopean aktivoitumisen, mikä viittaa siihen, että jotkin vaiheen vapautumisen käyttäytymisvaikutuksista voivat olla osittain D2-signaloinnin välittämiä.

On oletettu, että D1-reitti osallistuu palkkiovasteiden edistämiseen, kun taas D2-reitti voi välittää päinvastaista vastetta. Vaiheisia DA-tapahtumia ehdotetaan myös osoittamaan opittujen palkitsemisen ennustavien vihjeiden tärkeyttä, jotka ohjaavat motivoitunutta käyttäytymistä. Lisäksi D3-reseptoreita (D3R), D2:n kaltaisia ​​reseptoreita, on runsaasti läsnä ventraalisessa striatumissa, joka on poikkileikkaus hermoverkostoista, jotka osallistuvat palkitsemis-, motivaatio- ja päätöksentekoprosesseihin, ja joiden uskotaan olevan endogeenisen DA:n hallitsema tonisesti. Prefrontaaliseen aivokuoreen tai sieltä pois tulevista ennusteista johtuen epänormaali aktiivisuus näissä reseptoreissa voi olla potentiaalinen merkki prefrontaalisille vajauksille, jotka ovat ADHD:n ja masennuksen välisen samanaikaisuuden taustalla ja usein edistävät hoitoresistenssiä tietyssä väestön alaryhmässä. Karipratsiinin oletetaan siksi vaikuttavan aiheuttamalla antagonistin kaltaisia ​​vaikutuksia estämällä täyden agonistin DA:n sitoutumista.

Karipratsiinin havaittiin olevan ainutlaatuinen psykoosilääkkeiden joukossa sen kyvyssä lisätä dopaminergisiä D3R-tasoja D3R-rikkailla aivoalueilla kroonisen hoidon jälkeen. Karipratsiinin vaikutusten taustalla olevia tarkkoja vaikutusmekanismeja ei ole täysin selvitetty. Zimnisky et ai. (2013) havaitsivat, että karipratsiini osoitti D3R:stä riippuvaisia ​​suojaavia vaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin D3R-poistohiirillä. Lisäksi Duric et ai. (2017) raportoivat äskettäin, että karipratsiini heikensi merkittävästi kroonista, ennalta arvaamatonta stressin aiheuttamaa anhedoniaa muistuttavaa käyttäytymistä villityypin hiirillä. Tätä vaikutusta ei havaittu D3R-poistohiirillä, mikä viittaa siihen, että aktiivisuus on riippuvainen D3R:istä.

Tämä on merkittävää, koska ADHD:ssa on havaittu muutoksia palkitsemispiireissä, erityisesti eturintamassa. Erityisesti välittäjäainetutkimukset ovat paljastaneet poikkeavuuksia DA- ja norepinefriinin (NE) signaloinnissa ADHD:ssa. DA- ja NE-aktiivisuus liittyy moniin prefrontaalisen aivokuoren toimintoihin, mukaan lukien ne, jotka liittyvät huomionhallintajärjestelmään, palkkioiden hankkimiseen ja hedonisen sävyn ylläpitoon ja ylläpitoon. Lisäksi kiinnostava on serotoniinin (5-HT) suhde DA:han ja NE:hen, koska 5-HT:n oletetaan vähentävän DA- ja NE-aktiivisuutta 5-HT:n sitoutumisen kautta 5-HT2a- ja 5-HT2c-reseptoreihin, vastaavasti. Näyttää siltä, ​​että pienemmillä annoksilla karipratsiinia pidetään DA-reseptorin osittaisena agonistina, mikä voi lisätä striatalin DA-aktiivisuutta, mikä parantaa poikkeavaa palkitsemisjärjestelmän toimintaa ADHD-potilailla. Suuremmilla annoksilla karipratsiini, kuten useimmat psykoosilääkkeet, toimii DA-reseptorin antagonistina, mikä vähentää edelleen DA-aktiivisuutta. Teoriassa suurempien karipratsiiniannosten ei pitäisi parantaa ADHD-oireita.

ADHD:n DA-teorian mukaan ADHD johtuu DA-vajeista, erityisesti alentuneesta aktiivisuudesta otsakuoressa ja aivojuoviossa, ja sitä tukevat useat farmakologiset ja kuvantamistutkimukset. Ottaen huomioon tämän oletetun puutteen roolin palkitsemisen ylläpidossa ja erityisesti ADHD-potilaiden hedonisessa sävyssä, lisähoito pieniannoksisella karipratsiinilla, D2/D3R-agonistilla, voi lisätä DA-aktiivisuutta otsakuoressa ja ventraalisessa aivojuoviossa ja auttaa heikentämään sitä. palkitsemisjärjestelmän toimintahäiriö monimutkaisilla ja vaikeilla ADHD-potilailla. Tässä tutkimuksessa olemme erityisen kiinnostuneita täydentävän pienen annoksen karipratsiinin mahdollisesta vaikutuksesta ADHD:n hoidossa, johon liittyy tai ei ole samanaikaisia ​​​​sairauksia henkilöillä, joilla ei ole ollut riittävä vaste pelkille psykostimulanteille. Tutkimus suoritetaan protokollan, hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeiden ja sovellettavien Health Canadan säännösten mukaisesti. Kliinisten kokeiden suorittamisessa noudatetaan paikkakohtaisia ​​vakiotoimintamenettelyjä (SOP) osallistujien rekrytoinnissa, haittatapahtumien raportoinnissa sekä tietojen keräämisessä, hallinnassa ja analysoinnissa koko tutkimuksen ajan.

Tutkimuspopulaatioon osallistujat (N = 15), joilla on ensisijainen ADHD-diagnoosi käyttämällä diagnostisia ja tilastollisia mielenterveyshäiriöiden käsikirjan (DSM)-5 kriteerejä, joilla on tai ei ole samanaikaisia ​​toissijaisia ​​sairauksia ja jotka täyttävät kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, voivat osallistua opiskella. Olemme päättäneet määrittää 10 potentiaalista potilasta haluttujen suorittajien lukumääräksi (N = 10). Ottaen huomioon, että annoksen muuttamisen kanssa keskeyttäneiden määrä on noin 33 prosenttia, otamme yhteensä 15 osallistujaa tutkimukseen.

Kaikille osallistujille annetaan osallistujan tunnusnumero potilaan luottamuksellisuuden säilyttämiseksi. Jokaiselle osallistujalle luodaan sidoskansiot käyttämällä yksilöllistä tutkimuskohtaista osallistujatunnusta lähdedokumenttien tallentamiseksi ja ylläpitämiseksi käyntinumeron mukaan koko tutkimuksen ajan. Fyysiset sideaineet säilytetään paikalla lukitussa tutkimustoimistossa. Nykyiseen tutkimukseen liittyvät ja ei-liittyvät lähdeasiakirjat tallennetaan myös sähköisesti PHIPA-yhteensopivaan sähköiseen sairauskertomusjärjestelmään. Kaikkien lähdedokumenttien tunnistetiedot poistetaan ja ne ovat vain tutkimushenkilöstön jäsenten tunnistettavissa salasanalla suojatun dokumentin kautta, joka sisältää osallistujien nimet ja vastaavat osallistujatunnukset. Osallistujatiedot syötetään tilastoanalyysiohjelmistoon (SPSS) käyttämällä yksilöllisiä osallistujatunnuksia potilaan luottamuksellisuuden säilyttämiseksi. Tutkimustutkija mahdollistaa kokeisiin liittyvän seurannan, auditoinnit, IRB/IEC-katselmukset ja viranomaistarkastukset ja tarjoaa suoran pääsyn lähdetietoihin ja asiakirjoihin.

Tilastosuunnitelma Arvioidakseen karipratsiinin (1,5 - 3 mg, päivittäin) tehokkuutta ADHD:n hoidossa, johon liittyy tai ei liitännäissairauksia, jokainen osallistuja toimii omana kontrollinaan (koehenkilöiden suunnittelussa) ja hänet arvioidaan ennalta -hoidon ja hoidon jälkeiset vasteet ensisijaisen ja toissijaisen tulosmittauksen osalta. Tutkimuskysymys on seuraava: Parantaako lisähoito karipratsiinilla ADHD-oireita niillä osallistujilla, jotka saavat vakaan annoksen psykostimulanttiaan ja jotka eivät ole vielä saavuttaneet remissiota? H0 Lisähoito karipratsiinilla ei paranna ADHD-oireita. H1 Lisähoito karipratsiinilla parantaa ADHD:n oireita avopotilailla, jotka saavat vakaan annoksen olemassa olevaa psykostimulanttia ja jotka eivät ole vielä saavuttaneet remissiota.

Tutkimuskysymykseen vastaamiseksi suoritetaan koehenkilöiden sisäinen t-testi, jossa verrataan lähtötason ja hoidon jälkeisiä kokonaispisteitä ensisijaisella ADHD-mittauksella.

Toissijaisissa analyyseissä käytetään sarjaa koehenkilöiden sisäisiä t-testejä kognition, energian ja motivaation sekä hedonisen sävyn välisen suhteen arvioimiseksi lähtötilanteessa verrattuna 8 viikon jälkeiseen hoitoon, jossa on lisätty karipratsiinia. Tällä hetkellä ei ole suunnitteilla välianalyysiä. Farmakokineettisiä analyyseja ei tehdä.

Ensisijaisen ADHD-tulosmitan vaste tai remissio arvioidaan tilastollisten analyysien lisäksi, jotka testaavat kokonaispisteiden absoluuttisen muutoksen merkitystä. Kaikki parametriset testit ovat kaksisuuntaisia ​​ja suoritetaan 5 prosentin alfa-tasolla. Kuvaavia tilastoja tuotetaan arvioiden perusteella kokonaispistemäärästä ja kaikkien käytettyjen mittareiden kokonaispistemäärän muutoksista lähtötasosta. Havaittuihin tapauksiin ja viimeisimpään eteenpäin siirrettyihin havaintoihin perustuvat tiedot kootaan yhteen. Kaiken kaikkiaan karipratsiinin turvallisuutta ja siedettävyyttä ADHD-potilailla arvioidaan fyysisen tutkimuksen, kliinisten laboratoriotestien tulosten ja elintoimintojen muutosten perusteella. Turvallisuusanalyysit esitetään kuvailevien tilastojen, esiintymistiheystaulukoiden ja tarvittaessa graafisten esitysten avulla.